为什么需要生物化学？

对于我们每个人来说，自闭症的本质取决于我们选择的参考系。我的参考系是生物化学。 但是生物化学通常不能揭示自闭症的成因，它揭示的是状况—什么是正确的? 什么是错误的？什么办法有效？什么办法无效? 如果你在努力缓和一种代谢紊乱症状(包括自闭症), 这些信息非常有意义。 但是生物化学仅仅揭示失调是如何发生的。 尽管如此, 生物化学对于自闭症还是具有三个重要价值:

1.生物化学物质可以在组织标本中被分析和测量, 自闭症人经常表现出某些物质异常, 例如半胱氨酸, 腺苷, 腺苷高半胱氨酸, 谷胱甘肽, 肿瘤坏疽因子阿尔发, 肌氨酸, exorphin缩氨酸等。 这些分析为分子水平的诊断提供证据。

2.这些分子的物质与细胞的感知和反应功能直接相关。一些物质如果出现

异常，就与自闭症特征呈现正相关。例如，大脑肌氨酸缺乏就与表达性语言缺乏呈现正相关。还有，蛋氨酸合成机制受损就与甲基化失调呈现正相关，甲基化失调影响同步神经元过程的协调。

3．一些物质和它们的前体或者关联的代谢物可以从营养补充剂或者注射物中获得，例如维生素B6， 环丙烷， 谷胱甘肽， 肌氨酸，甲基维生素B12, DPP4消化酶。尝试服用补充剂可能是治愈自闭症特征的生物医学方案。许多家长和医生的报告证实了许多通过营养补充取得自闭症康复的案例。

组织合理的选择合适的生物医学方案是DAN!干预的方法论，本书的其他章节对此

作出详细解释。本节的目的是说明一些DAN!医生和研究人员们发现的自闭症人的

生物化学缺陷。

自闭症在分子水平上出了什么问题？

为了理解DAN!在生物化学机制和相关疗法中的位置，你最好了解下面三个分子过程：

1．蛋氨酸代谢及其与甲基化、氧化压力、硫、叶酸化学作用和核苷（尤其是腺苷）的联系

2．肌氨酸生成和向细胞输送能量，这使得细胞能够协作地处理来自外部的信号

3．甲基化作用和多巴胺D4接受器的运行调节细胞对外来信号的注意以及对这些信号的同步神经元处理

此外， 你还要知道上述这些过程怎么样被伴随着遗传易感性的外部刺激因素所影响或者干扰。本节稍后将讨论麻疹病毒，它是自闭症中与生物化学作用有联系的极端刺激因素。我们认为自闭症可能兼具神经元能量不足和神经元网络之间的同步化丧失。这些问题遭遇感染的炎症后会恶化并且持久。

大脑几乎没有能量储存系统, 完全按照”零库存”的供应系统来运行。 每个参与感知外部刺激(例如口头请求)的神经元细胞, 必须有能量处理那个信号。 如果一些细胞不得不等待能量赶来, 那么神经元组的协调和神经元网络的同步处理都无法进行。  更不会有合适的反应。  另外细胞内接受器的分子必须处在缉获的状态, 也就是甲基化或者磷酸化。 你可以按照类比的方式来思考这个过程。 要发动汽车, 你需要燃料喷射器输送燃料, 还需要火花塞按照正确的顺序打火。 为了听广播, 你要先把收音机打开, 然后调到某个频率的电台。

在自闭症中, 两大类刺激因素联合起来阻碍甲基化, 硫化, 输送能量给细胞。 这两大类刺激因素就是: 中毒和发炎。 人体的可变的遗传易感性和营养状况都为中毒和发炎的发生建立了舞台。

蛋氨酸代谢

让我们先讨论自闭症中最严重失调的氨基酸代谢 --蛋氨酸代谢。 我将一步一步地讨论, 示意图如下:

必需的营养成分蛋氨酸来自饮食中的蛋白质。 一些蛋氨酸进入蛋白质装配线来制作或者修复身体的组织, 还有一些流经上图所示的开放的循环过程。 这个循环是开放的, 因为只有部分蛋氨酸得到再生, 其余的蛋氨酸被吸出后转变成为半胱氨酸。  半胱氨酸许多酶类蛋白质、激素缩氨酸、抗氧化剂、排毒物质、谷胱甘肽的活性成分。 变成半胱氨酸的蛋氨酸只能从来自饮食的蛋白质来源中获得补充。 正常情况下, 33%以下的蛋氨酸在女性体内再循环; 45%以下的蛋氨酸在男性体内再循环。 具体到一个人, 用于再循环的蛋氨酸和用于生成半胱氨酸的蛋氨酸之间的比例取决于甲基化和抗氧化两项任务的需要。  下面我们将详细讨论蛋氨酸代谢。

蛋氨酸携带着硫和一个甲基组。 在人体内, 甲基组可以视为性格的货币, 可以从一个分子转移到另外一个分子。 当一个分子被甲基化(附加一个甲基)时, 它的性格就会发生改变。 硫是吸引和结合的货币。  含硫的物质可以制作结构性的结合剂, 抢夺和擒获有毒物质, 并且释放出氢(质子)来中和氧化剂。

在这个生化循环的区域1中, 第一个转化发生在ATP与蛋氨酸结合变成SAM。  ATP是携带大量磷酸盐的高能分子。  磷酸盐使身体的能量货币, 释放磷酸盐产生能量冲击, 从而促成蛋氨酸变成SAM的反应。 已经有一份报告怀疑自闭症的能量携带分子有问题, 尤其是在脑部。 严重的镁缺乏是另外一个影响SAM生成的问题, 因为操作蛋氨酸变成SAM反应过程的酶需要镁。

在区域2, SAM释放它的甲基, 从而使SAM变成了SAH。 大约70%的甲基转移到GA并且把它变成了肌氨酸。  GA来自两个结合起来的氨基酸(氨基乙酸和精氨酸)。  30%的SAM被用来甲基化其他东西: 甲基化DNA来控制基因活动, 甲基化复合胺来生成褪黑激素, 甲基化降肾上腺素来生成nor-nephrine, 甲基化磷脂酰乙醇胺(三次甲基化)来生成choline(维生素Ｂ复合体之一), 甲基化赖氨酸来生成肉碱的前体, 甲基化组胺来灭活它。

区域2是自闭症经常遭遇的大问题。  记得在第一种类型的自闭症中有三种遗传版本: 1)。GA生成不足, 2)。 GA生成肌氨酸的甲基化不足, 3)。 肌氨酸的运输不足。  如果GA不足, 那么70%的SAM将失去目标。  结果造成其他物质的甲基化失衡或者甲基化过度。  如果GA存在但是得不到甲基化, 那么通过肌氨酸(含磷肌氨酸)传递的能量就会不足。  除了造成这些问题的遗传灾难外, 我们还发现伴随一些遗传易感性的后天刺激因素也可能引起肌氨酸不足。  这些遗传易感性(代谢的变异)本身比较无害。

区域3控制区域2内发生的甲基化的速率。  为了看清楚事情的来龙去脉, 我们需要研究区域3描绘的生化过程。

在区域3, 有一个可逆转的化学变化, 这个化学变化由两个过程驱动着: 一个是丢弃腺苷, 一个是移开高半胱氨酸(Hcy)。  如果这三种物质被自然地放置在人体一个封闭的区域内, 大多数腺苷和高半胱氨酸会自动合成SAH。  但是正常情况下, 高半胱氨酸被甲基化作用所赶走。  人体有两种办法来甲基化高半胱氨酸: 一个办法是从TMG（三甲基氨基乙酸，也称为甜菜碱）处转移出一个甲基组； 还有一个办法是从甲基B12处转移出一个甲基组；这两个甲基化作用都由蛋氨酸合酶(MS)提供催化。  另外，高半胱氨酸可以从循环中分离出来进而形成半胱氨酸（区域4）。

首先，让我们考虑一下如何除去腺苷。一个重要的办法是去除它的氨基组；这就是“去氨基化“。腺苷去氨基化酶（ADA）为去氨基化过程提供催化。 ADA是含锌的蛋白质；锌原子位于酶的活跃地区。 阿尔法酮戊二酸盐也许清洁氨（参见第五章：营养补充）。

腺苷 + 水 → 肌苷 + 氨

自闭症的氨基化过程存在问题，并且有一段历史记载了。1982年，Stubbs等人发表了自闭症人红血球内的嘌呤关联酶的测量结果。 他发现ADA虚弱， 所以他推测这可能对甲基化产生负面影响。在1970年代末期， Dadonna和Kelly报告了腺苷去氨基化酶包括两个成分：酶本身（ADA）和一个粘合蛋白质。后来发现把ADA连接到淋巴细胞的粘合蛋白质是CD26， 别名DPP4。  在1980年代， Richelt等人在自闭症人的尿液中发现来自饮食的鸦片体缩氨酸；这些缩氨酸被称为exorphins， 可能来自酪蛋白或者谷蛋白或者麸朊。 在肠道内壁的粘膜表面， DPP4扮演消化酶的角色，它应该消化饮食中的exorphins。 exorphins在尿液中的出现结论性地证明了（自闭症人的）消化过程缺乏，也假定性证明了DPP4遭到抑制。

在1982年，Pűschel等人发表了使用人的胎盘所做的DPP4抑制研究。他们发现汞、铅、和杀虫剂摧毁DPP4的活性。在2002年Schade等人发表了一项针对严重牛奶过敏儿童的研究成果。他们的结论是这些孩子体内作用在淋巴细胞上的CD26(DPP4)降低到正常儿童（无牛奶过敏）水平的25%。许多自闭症人对牛奶过敏。

所以，我们有四项证据支持自闭症人的腺苷去氨基化酶功能失调： Stubbs的细胞测量，Richelt等人发现的尿液中的高浓度exorphins, Pűschel等人发现DPP4遭到有毒物质的抑制，Schade等人调查的牛奶过敏症。更加令人信服的是，两种腺苷去氨基化酶显型中的弱势一方在自闭症中出现的几率是控制人群（正常人群）的两倍。人体中有两种版本的ADA， ADA1和ADA2。  ADA2只有ADA1活性的80%。在整个人口中，大约8%的人有ADA2，但是18%的自闭症人有ADA2。

现在已经有了许多腺苷积累的事实证据。那么有没有生化证据呢？James等人最近完成的自闭症人与控制人群（正常人）的血浆数据对比显示—20%的自闭症儿童具有相当超高的腺苷和SAH。  于是，自闭症中一个相当大的亚型存在着一个不可否认的代谢问题，那就是腺苷偏高，腺苷偏高阻挡腺苷高半胱氨酸转变为高半胱氨酸这一正常的过程。腺苷偏高也抑制SAM的甲基化。高浓度的SAH使得SAM放缓了甲基化速度，结果肌氨酸形成的速度也下降了。实际上，SAH是所有甲基转移酶反应过程（产生SAH）的有力阻挡者。

如果我们能够把在远离SAH处形成的少量高半胱氨酸拖走, 上述情况在区域3仍然可能得到拯救。  即使在腺苷积累的情况下, 这个措施也将促使更多的SAH转变成高半胱氨酸。  这个怎么实现呢?  我们需要检查一下区域4的情况来看个究竟。

在区域4, 一些高半胱氨酸离开循环, 然后与丝氨酸结合起来转变为胱硫醚。 胱硫醚然后分裂为两个产品, 一个产品是半胱氨酸。  作为辅酶P5P, 维生素B6对于两个环节都必不可少。

服用维生素B6补充剂应该催化上述的动力或者提高反应速率。随后，自闭症状况应该可以得到改善。确实如此，具体内容可以参看本书第五章营养补充中的B6和B6+镁部分。

从1980年代到现在, 已经发现了许多证据, 这些证据表明自闭症人在把高半胱氨酸变成半胱氨酸的路径方面存在严重缺陷。  我在1984年发表的研究发现60%的没有治疗的自闭症人的血浆半胱氨酸偏低。  那时, 测量程序包括实际的血浆半胱氨酸和大部分在准备样本过程中被氧化成为胱氨酸的半胱氨酸。。 1984年的结果把胱氨酸和半胱氨酸的混合物合并称为(半)胱氨酸。 从那以后,Owens, James等人, Bradstreet等人已经测量了血浆胱氨酸、半胱氨酸、或者(半)胱氨酸, 并且与实验室常模和控制人群的数据作了对比。在大多数情况下，(半)胱氨酸偏低。

跟丝氨酸缺乏或者P5P不足一样，胱硫醚过剩也将造成障碍。丝氨酸缺乏没有出现在自闭症人中。胱硫醚过剩是一种罕见的但是有过记载的人体代谢错误。自闭症中的一个实际问题是ATP使用B6激酶来磷酸化维生素B6作用的严重降低。Tapan Audhya博士和他的研究小组报告称统计数据显示自闭症人需要的B6是常人的十倍。附加的需要量发挥着相当于常人体内B6激酶的作用。

组织如何在半胱氨酸合成和甲基化重新生成蛋氨酸之间分配高半胱氨酸呢？ 这取决于强加给酶的需求，首先是蛋氨酸合酶（区域5的MS）。如果存在氧化压力，很可能就是炎症信号传递者（cytokines）在通知含有蛋氨酸合酶的细胞采取行动。这种情况下，蛋氨酸合酶减少处理高半胱氨酸，从而使得有更多的高半胱氨酸奔向半胱氨酸。  但是自闭症人经常缺乏高半胱氨酸，尤其是在腺苷浓度高的时候。更加糟糕的事情是，当肠道发炎持续不退的情况下，cytokines, 例如TNFα(肿瘤坏疽因子-α), 可能会攀升到一个恼人的程度。综上所述，除非额外补充P5P形式的维生素B6，区域3的生化作用经常遭到妨碍。

区域5的化学作用提供两个机制，这两个机制把高半胱氨酸从反应区撤出，促进更多SAH转变成高半胱氨酸。第一个机制是TMG把高半胱氨酸甲基化，产生DMG。DMG然后提供单碳粒子给叶酸，最终增强甲基四氢叶酸和甲基B12 的供应。

第二个机制也是物质流动方面主要的机制。这个机制是甲基B12使用蛋氨酸合酶(MS)来甲基化高半胱氨酸。

协助TMG来甲基化高半胱氨酸的酶是甜菜碱高半胱氨酸甲基转移酶(BHMT)。 这种酶极度依赖锌, 因为酶的每个模块都需要三个锌原子配合, 每个锌原子都附着在蛋白质的半胱氨酸部位上。  BHMT像是一个初级金属硫因, 含有大量的半胱氨酸和吸附锌的能力。  当然, 它也吸附亲硫的金属, 如汞、镝、砷。缺锌以及半胱氨酸偏低的自闭症人对于BHMT的反应并不是100%都积极的。另外，人们也发现自闭症中存在BHMT的基因变种。我们需要分析更多数据才能定量地了解BHMT。不过我们确切知道的是TMG补充剂对45%的自闭症人有帮助，具体内容参看第五章—营养补充剂中的TMG部分。

区域5的甲基B12和蛋氨酸合酶（MS）又有什么作用呢？  甲基B12附着在蛋氨酸合酶复合体的某个部位，甲基B12可以甲基化高半胱氨酸。在实施甲基化作用中，甲基B12从5-甲基四氢叶酸出获得甲基的补给。如果这个通道通畅，高半胱氨酸可以被赶走，更多的腺苷高半胱氨酸得到分解。但是，自闭症人存在阻挡这个通道的后天问题。美国东北大学的Richard Deth教授领导的研究小组发现蛋氨酸合酶的甲基B12部分 遭到汞的严重抑制，硫柳汞对甲基B12的抑制更加严重，锑对甲基B12的抑制极度严重。硫柳汞存在于疫苗液体中，用某些阻燃剂处理过的纺织品是一个令人忧心的锑来源。更多关于蛋氨酸合酶（MS）和SAM的内容，可以参看第五章—营养补充剂中的相关部分。但是基本上有两个问题，除了蛋氨酸合酶遭到有毒抑制外，炎症可能导致蛋氨酸合酶失去拯救其B12的能力，这方面我们也收集了一些证据。如果蛋氨酸合酶关联的B12被氧化，蛋氨酸合酶还原酶（蛋氨酸合酶复合体的一部分）可以营救出B12。 然后蛋氨酸合酶的SAM结合部分把B12甲基化（具体内容参看第五章—营养补充剂中的维生素B12部分）。 但是这个拯救能力和蛋氨酸合酶的SAM结合部分在遭受氧化压力和持续炎症的情况下瘫痪了。这可能是一种缺乏半胱氨酸和谷胱甘肽的极端后果，对此我在区域4有所提及。

那么，为什么会有汞的存在呢？我们知道很多疫苗中含有硫柳汞。但是大多数孩子应该能够忍受微量的汞并且将其解毒。谷胱甘肽把汞从细胞中赶出去，但在这里出现了根本性的障碍 -- 谷胱甘肽缺乏。在汞出现之前，谷胱甘肽可能就已经缺乏了，原因是P5P低迷的辅酶活性，引起蛋氨酸变成半胱氨酸的过程不良的后天刺激因素和遗传易感性。镁的供应局限也可能谷胱甘肽缺乏。硫柳汞的出现会给谷胱甘肽带来负面效果。结果就是汞隐藏在细胞内，并且抑制或者灭活某些酶的作用，诸如蛋氨酸合酶、一元胺氧化酶、丙酮酸盐脱氢酶等。虽然我们知道还有其他的酶也遭受损伤，但是我们主要关心的是蛋氨酸合酶的严重灭活。

对于一些孩子来说，毒物和氧化压力和炎症联合作用造成了对蛋氨酸代谢的慢性抑制。一个成功的疗法是James Neubrander首创的直接给与（译者注：口服或者注射）甲基B12。这个处置集中高效地解决了可能存在的叶酸、谷胱甘肽和B12等的供应问题，并且通过蛋氨酸合酶系统直接为高半胱氨酸供给甲基组。

一些遗传易感性可能恶化区域5的问题，这些遗传易感性包括：

 蛋氨酸合酶或者蛋氨酸合酶还原酶存在的遗传变异或者核苷多态现象。蛋氨酸合酶还原酶的作用是还原氧化了的甲基B12

 获取5和10-亚甲基四氢叶酸的能力虚弱，5和10-亚甲基四氢叶酸的作用是将甲基组转移到甲基B12的；获取各种变异形式的亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）能力也可能虚弱

 其他与叶酸化学作用关联的代谢问题，例如组氨酸血、叶酸还原酶缺乏、用于嘌呤合成的叶酸的使用失调

 BHMT的遗传变异

 ubiqutin连接酶基因（UBE3A,位置在15q11-15q13, Angelman综合症的位置）的突变异种活动；氧化压力和炎症情况下的遗传表达造成的ubiqutin活动改变，蛋氨酸合酶灭活也可能影响到ubiqutin活动

 排毒作用的酶的虚弱，这使得汞和其他毒物危害蛋氨酸合酶

总之，这个使用和再生蛋氨酸的循环过程可以比作自闭症的代谢交通堵塞。道路（路径）被堵死了，但是还有五个逃离路线：

1．通过补充DPP4来强化降低腺苷的过程，排汞，禁食牛奶和酪蛋白

2．通过大剂量补充B6来把高半胱氨酸转化为半胱氨酸，从而消耗高半胱氨酸；也可以使用吡哆醛磷酸盐得到效果

3．通过补充TMG来把高半胱氨酸转化为蛋氨酸，从而消耗高半胱氨酸

4．通过补充甲基B12来把高半胱氨酸转化为蛋氨酸，从而消耗高半胱氨酸

5．通过补充DMG或者亚叶酸来促进叶酸的化学作用和甲基B12的供应

对以上五个路线有帮助的措施是抗氧化、抗炎症、抗感染手段，因为这些手段降低cytokine水平、使得蛋氨酸和合酶可以将更多的高半胱氨酸转变成蛋氨酸。这将改善甲基化、对G蛋白质的能量支持、细胞膜的磷脂功能等。

给本已堵塞的道路增加交通车辆是没有用处的。一般来说，补充蛋氨酸或者SAM是不明智的。ARI出版物34期发表了家长对于SAM补充剂的反馈（参见第五章营养补充剂），反馈表明只有不到五分之一的自闭症人对SAM补充剂反应积极。最终目的是加速这个蛋氨酸代谢化学循环，而不是加重这个循环的负担。

蛋氨酸甲基化循环遭到阻碍对于硫化学作用有什么后果呢？

 半胱氨酸，这个循环的一个分支产生的代谢物，将会供应有限，有可能出现缺乏。饮食中的半胱氨酸可以增加供应并且防止出现半胱氨酸缺乏。二十多年的氨基酸分析的测试已经发现并且确认了自闭症人半胱氨酸水平偏低。（译者注：以下五条结论基于半胱氨酸水平偏低这个前提）。

 因为半胱氨酸是许多激素缩氨酸和酶蛋白质的成分，所以下列物质的中一些的供应将会受到限制：脑下垂体后叶荷尔蒙、生长激素抑制素、硫因、一元胺氧化酶、BHMT等

 因为半胱氨酸是生成谷胱甘肽的供应有限氨基酸，所以谷胱甘肽可能缺乏，而且出现组织和代谢压力

 因为谷胱甘肽是押送汞和其他毒物离开细胞的排毒介质，所以谷胱甘肽偏低会预先造成汞和其他毒物蜗居在细胞内

 因为谷胱甘肽基维生素B12是供应结构甲基B12（在细胞中的溶酶体处以维生素B12a,的形式储存）的必需媒介，所以可以利用的甲基B12可能变得有限，从而加重了代谢交通堵塞

 半胱氨酸也是身体组织硫酸盐化作用所需要的硫酸盐的主要来源。如果硫酸盐化作用受到限制，许多代谢物可能变得不活跃而且许多来自食物的和体外的化合物不能得到适当的代谢和解毒

肌氨酸生成和能量输送

真棒！你刚刚完成了自闭症蛋氨酸代谢课程，这个课程是最复杂的部分。 现在该是我们应用它的时候了。当甲基化作用遭到破坏时会发生什么呢？可能造成什么样可能的行为问题？ 有些人会出现蛋氨酸生成降低，并伴随睡眠模式的失调。一个每天睡一个小时左右或者夜里间歇性喊叫的自闭症孩子多半缺乏蛋氨酸。也可能会导致L-肉碱水平偏低和脂肪的β氧化作用降低。在有机酸测试的尿液中可以发现轻度/中度偏高的脂肪酸或者软木酸。这些代谢物的升高与L-肉碱缺乏是互相一致的。我们也可能发现choline（维生素Ｂ复合体之一）不足、类胆碱能的功能紊乱，还有不幸的是，甜菜碱（来自choline）内在生成不足。肠子蠕动（和粪便规律性）是一个类胆碱能的功能，便秘可能是由类胆碱能的功能紊乱造成的。Choline问题可能是代谢交通堵塞的部分原因。当BHMT酶出现问题的时候，甜菜碱(TMG)供应本身也会降低，这是因为甜菜碱(TMG)原本来自饮食或者SAM甲基化磷脂酰乙醇胺生成的choline。如果SAM不能制造足够多的 choline，choline就不能制造足够多的甜菜碱(TMG)。 结果是TMG对高半胱氨酸甲基化不足， DMG水平可能偏低，叶酸代谢受阻。最后，我们最大的担心就是生成肌氨酸的GA甲基化不足, 从而造成肌氨酸不足, 这对细胞感知和反应功能带来可怕的后果。

肌氨酸是一种氨基酸, 它作为运输磷酸盐的穿梭机参与肌肉组织和大脑的能量传递。  肌氨酸运输磷酸盐使得能量传递反应发生在磷酸盐供给远离反应物的时刻。  一个例子是把ADP升格为ATP, 从而发生ATP+GDP → ADP + GTP反应。  这个反应的一个目标是保留细胞膜内载有能量的G蛋白质, 以便细胞讯息转换得以发生。  在细胞的表面，受体蛋白质贯穿构成细胞壁的双层脂肪酸。这些受体蛋白质连接到一个传递信号的调整系统，当一个外来的信使分子结合到

受体部位的时候，信号就产生了。调整系统或者G蛋白质附着在一个启动细胞内部化学变化的酶系统。G蛋白质的离子刺激活化了酶蛋白质--腺苷酰环化酶，腺苷酰环化酶把ATP转变成循环的AMP，简称cAMP。cAMP然后扮演内部信使的角色（第二信使）；它移动到蛋白质激酶并且活化了它。活化了的蛋白质激酶使蛋白质磷酸化，从而使得它们进入生物反应的状态。细胞内有许多种信号转换系统和许多不同的蛋白质激酶。CAMP是一种第二信使，磷脂酰纤维醇也是（具体内容参看第五章营养补充剂）。

但是信号转换是需要能量的，G蛋白质就从下面的反应中获取能量。

GTP → GDP + Pi + 能量

然而，在G蛋白质系统能够转递下一个信号前它的GDP必须由新的GTP替代。ATP可以给GDP补充第三个磷酸盐。但是ATP有自己的行动限制范围，它不能到达一个它的反应活动会造成麻烦的区域。这就是需要含磷肌氨酸的原因。但是，我们要先有肌氨酸才行。Mary Megson博士首先提出了自闭症人的G蛋白质问题。我们现在意识到自闭症人的G蛋白质能量供给不足以及与受体和G蛋白质联合体关联的脂质分子甲基化不足。

肌氨酸是由三种氨基酸合成的，分别是精氨酸（通常供应有限，至少不是供应充裕的），氨基乙酸，和SAM。在肾脏、胰腺和肝脏内，氨基乙酸与精氨酸结合形成鸟氨酸和胍基醋酸盐。促进肌氨酸合成第一步的酶是精氨酸-氨基乙酸氨基转移酶(AGAT)。AGAT的次级但是也很显著的活动出现在其他组织，例如心脏、大脑和肺。正常情况下，AGAT步骤是肌氨酸合成中限制速度的步骤。胍基醋酸盐有时也被称为胍基乙酸。

一些胍基醋酸盐通过血液被输送到胰腺和肝脏，肌氨酸合成的第二步主要在这里发生。这个步骤是SAM利用SAM-胍基醋酸盐转甲基酶(GAMT)进行甲基化。

除了胰腺和肝脏外，一些GAMT活动出现在大脑（神经元）、卵巢和附睾上皮组织。

肌氨酸磷酸盐运输磷酸盐；在肌肉内，一个无酶的能量转移步骤从化学能产生了机械能（肌肉收缩）。在这个过程中，相当少量的变成了肌氨酸酐。

从肌氨酸到肌氨酸酐的形成是自然发生（不需要酶）的，可以逆转的。在正常的生理条件下，每天肌氨酸酐造成的损失是大约1%的肌氨酸和2-3%的磷酸肌酸。

肌氨酸酐是能量和氨基酸代谢的最终废物，被排泄在尿中，似我们需要继续补充新的肌氨酸来弥补这个损失。

如上所述，我们大多数的肌氨酸每天都活下来。 回收肌氨酸发生在它参与穿梭运输过程的时候，这个穿梭运输过程协助把磷酸盐和化学能量供应给肌肉中的肌动蛋白或肌浆球蛋白。

通常达脑组织内有相当重大数量的肌氨酸和磷酸肌酸（肌氨酸磷酸盐），脑组织内没有肌动蛋白或肌浆球蛋白活动，也没有肌肉。大脑的能量消耗主要用于细胞沟通过程，包括神经元之间的信号传递（突触过程）、跨神经元膜的信号转换、脑细胞内化学变化的看护过程。当我们醒着的时候，大脑消耗能量的大约80%用于支持伴随神经元点火和再流通神经传递器所发生的事件。

如果你没有阅读本章开始的代谢紊乱那一节，让我们简要重温与肌氨酸缺乏有关的代谢紊乱：AGAT缺乏、GAMT缺乏、由于肌氨酸运输器基因（CRTR）出错造成的肌氨酸运输不足。这三种类型的缺陷都会导致标大型语言的迟缓或者（和）缺乏。甲基化缺乏（GAMT）类型可能造成血液和尿液的胍基醋酸盐浓度过高、婴儿早期的肌张力障碍、在婴儿后期可能出现的肌肉控制退化、智力低下、自闭症行为、自伤。甲基化缺乏（GAMT）类型的一个普遍问题是癫痫性的抽搐。

一些家长也报告了与GAMT缺乏同时发生的其他异常症侯。这些症候的发生可能与AGAT缺乏或者CRTR有关，也可能与它们无关，对于这些症侯的生化解释仍然是推测性的。这些症候包括：

 轻度高尿酸血

 轻度hyperamonemia

 抽搐的人脑脊髓液内的高浓度乳酸盐

 CRTR缺陷的头部情况：4个正常，1个大头，1个小头

 脑电图显著异常（许多奇怪的大幅的峰值）

 头盖核磁共振成像(MRI)显示基础神经中枢的信号异常，尤其是globus pallidus

为了信息完整起见，下表就肌氨酸的三种代谢紊乱给出了分析物特征和基因特性：

DAN!研究已经发现后天的甲基化作用缺陷或者损伤可能引发GAMT缺乏。然而，因为自闭症人的SAM和蛋氨酸合酶的甲基化作用被抑制，转硫作用也遭损伤，所以自闭症的问题要比仅仅GAMT缺乏要多得多。另外值得关注的是Alan Goldblatt和Marvin Boris的研究发现 – 相当数量的低肌氨酸自闭症人的体内胍基醋酸盐的水平也低。

与自闭症关联的许多异常的实验测试结果：

高血浆腺苷 高氧化谷胱甘肽

高血浆腺苷高半胱氨酸 高TNFα

低血浆和低尿高半胱氨酸 高尿液exorphin缩氨酸

低血浆半胱氨酸 低血浆肌氨酸，有时低GA（胍基醋酸盐）

低血浆蛋氨酸 低尿液肌氨酸酐

我们发现的分子水平的问题与生物医学干预密切相关，例如补充剂和食物禁忌。

补充肌氨酸

显然，补充肌氨酸和肌氨酸酐+GA可能对一些自闭症人有益处。家长和医生报告称在许多情况下每天几克的肌氨酸在语言、认知、能量水平等方面产生了非常大的积极效果。然而，我必须对肌氨酸补充剂举起警惕的旗帜。最终需要的是大脑磷酸肌酸。从口服的肌氨酸补充剂转化到大脑磷酸肌酸需要两个东西的顺畅工作：肌氨酸输送器、肌氨酸激酶催化的磷酸化作用。不幸的是，肌氨酸激酶也被汞抑制了。所以，口服肌氨酸补充剂不总是随人所愿，甚至于血液肌氨酸偏低的情况下也是如此。只有实际尝试补充剂才能给出答案。 肌氨酸补充的成功还没有统计数据支持，不同的医生报告了颇具差异的改善个案百分比，从10%到高达40%不等。

同步神经元过程 –作者Richard Deth和Jon Pangborn

现在我们看看与自闭症大脑有关的几个生化因素：

除了对于能量输送很重要以外，为什么甲基化作用对于细胞水平的和整个人体的认知和反应也如此重要？

为什么有些自闭症人在学习或者温习针对感觉输入作出合适反应这方面表现迟钝？

他们的神经元究竟发生了什么？

在蛋氨酸代谢这部分内容，我们了解到在正常情况下高半胱氨酸要么被再甲基化重新生成蛋氨酸，要么被从循环系统中释放出去变成半胱氨酸。再甲基化作用首先由甲基B12使用蛋氨酸合酶来完成；第二步，也是重要的步骤，是由TMG使用 BHMT来完成的。

但是故事还没有结束，除了能量缺乏还有其他问题。还记得那个广播的类比吗？要播放出清晰的声音，收音机必须有足够的能量供给，还必须调谐到合适的电台。我们已经研究了能量供给（肌氨酸，ATP）。现在是了解调谐器问题的时候了。

包括人类在内的灵长类动物都有一个神经元细胞受体，命名为多巴胺D4。它参与唤起细胞的注意力；当细胞需要感知和学习的时候，细胞必须集中注意力。多巴胺受体通常都陪伴着G蛋白质，它们的正常工作都需要能量和合适的甲基化环境。除了高半胱氨酸的甲基化之外，蛋氨酸合酶系统也负责甲基化多巴胺受体外周的或者关联的细胞膜磷脂。在大脑里，蛋氨酸合酶是唯一的高半胱氨酸甲基化机制；大脑组织中没有BHMT，TMG也不能充当备用的实施甲基化的物质。多巴胺活化了D4受体，第一步包括把腺苷交给D4受体蛋白质内的蛋氨酸。

这是一个能量输送的步骤，发生在ATP从磷酸肌酸获取第三个P的路径的某处。一旦D4的蛋氨酸被活化成为SAM的形式，它可以把自己的一个甲基组赠送给邻近的细胞壁内的磷脂（PL）。

PL甲基化以后，D4受体蛋白质携带SAH，位置在蛋氨酸原来的地方。但D4受体需要再次转换回去。SAH水解酶通过释放腺苷来启动这个过程。

值得注意的是，正如腺苷过剩阻碍正常的蛋氨酸甲基化循环，腺苷过剩也阻碍上述这个可逆过程。对于自闭症人来说，担忧的原因是多重的，而且有20%的自闭症人的血液腺苷相当高。SAM•D4甲基化的速率由SAH•D4/SAM•D4的比率控制。当SAH或者腺苷积累的时候，甲基化作用减少了。PL的甲基化发生细胞膜（细胞壁的内表面）内层的PL的头部。这个甲基化作用增加了细胞膜的流动性和柔韧性，增加了的流动性能够使D4受体附近的细胞膜蛋白质更加容易或者更加困难地改变形状，从而影响细胞膜蛋白质的活性。

一些调查者提出谷氨酸盐数量的异常导致自闭症特征之一的没有注意感觉输入，谷氨酸盐在大脑中充当神经递质。尽管我们承认这可能是真实的，但是我们的发现与另外一个相关的情况一致。我们认为多巴胺D4对细胞膜PL甲基化不足造成了NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸盐）受体对于谷氨酸盐反应过度。这种状况再加上不可靠的能源供给使得神经元发生点火，神经元点火打乱顺序并且与处理相同信息的其他神经元的顺序不相协调。

NDMA受体对具有刺激作用的神经递质做出反应的方式是打开细胞膜的一个容许离子流过的通道。当多巴胺接触D4受体和邻近的PL被甲基化的时候，NDMA受体做出反应的打开通道活动被降低了。这降低或者停止了离子流经细胞膜的通道，调节神经元对谷氨酸盐的反应。这个调节作用对于神经元注意和感知遗迹神经元网络的同步化运行是必要的。但是在探讨这些之前，我们需要完成甲基化循环的化学作用。

Hcy•D4需要变成我们开始时的形式--Met•D4。蛋氨酸合酶控制这个转变过程，只有甲基B12提供甲基组；甲基B12从5-甲基四氢叶酸获得甲基，后者通过亚甲基四氢叶酸还原酶MTHFR)从5，10-甲基四氢叶酸获得甲基。甲基的最终来源是丝氨酸、氨基乙酸和单碳；单碳可以来自通过TMG,、DMG和肌氨酸对choline（维生素Ｂ复合体之一）进行的分解代谢。甲酸盐通过上述这些源头充当甲基的前体。

蛋氨酸合酶具有一些重要的控制速率的因子和外部影响。类似胰岛素的成长因子-1（IGF-1）能够刺激（增强）蛋氨酸合酶的活性。多巴胺也具有这个功能，它还增强Met•D4对PL的甲基化。 乙醇（酒精饮料中的酒精）抑制IGF-1向蛋氨酸合酶发出的刺激信号。所以，乙醇能够降低PL甲基化作用的速率，从而降低了细胞获取注意机制的效果。微摩尔级(μM)浓度的汞和毫微摩尔级(nM)浓度的硫柳汞阻止蛋氨酸合酶的沿着自己的轨迹移动；暴露在10μM浓度的HgCl2下或者10 nM浓度的硫柳汞60分钟以后，测量不到蛋氨酸合酶的活动。10μM浓度的铅（Pb3NO3）可以把蛋氨酸合酶的活性降低到正常水平的10%以下。铝也有抑制作用。最恶劣的蛋氨酸合酶抑制剂是锑，它可以在毫微摩尔级浓度下中止蛋氨酸合酶的活动(μM=百万分之一; nM=十亿分之一)。很显然, 这些毒物能够在极低的浓度下干扰蛋氨酸合酶。当它们干扰蛋氨酸合酶的时候，它们同时干扰多巴胺刺激下的PL甲基化过程在注意和认知中发挥的作用。正如前几节所述，炎症信使、cytokines, 也能降低蛋氨酸合酶对高半胱氨酸的甲基化。这是否发生在神经元中的D4蛋白质以及发生的程度如何都是值得研究的好问题。

多巴胺刺激下的细胞膜流动性增加是怎么促进注意力和学习的？目前我们不知道精确的细节，但是粗略的情况是细胞膜流动性增加通过帮助不同组的神经同时同步点火来发挥作用。为了理解神经同步点火的重要性，我们得先了解一些大脑线路模式的基础知识。

神经点火代表信息处理。以视觉为例，光进入眼睛，活化了视网膜内数以百万计的单个感觉神经元。一些神经元感知颜色，一些神经元感知边角，还有一些可能感知质地。然而，除非把这些信息的像素组合起来生成一个我们看到的整个物体的图像，这些信息的像素没有什么用处。沿着视觉路径深入，单个神经元的网络逐渐把像素组合起来创造一个关于这个物体的心理图像。所以， 眼睛把感觉体验分解成微小元素，大脑的工作是重新组合微小元素来生成一个有用的完整图像。神经点火的同步化是关键的机制，这个机制实现了视觉图像的再合成。

现在，想像伴随视觉的另外一个感觉。也许你正在观察发出气味的东西，比如切开的洋葱片。来自两个非常不同的感觉系统的信息（视觉和味觉）能够被组合起来创造一个更加完整、更加有意义的图像。然而，这需要位于大脑前部的嗅觉区与位于大脑后部的视觉区互相作用。对各种感觉来源的信息的整合在大脑皮层处进行，尤其是前部皮层；人类的大脑前部皮层高度发达。除了来自外部世界的感觉信息，大脑前部皮层还接收关于体内环境的信息，例如身体（腿、手臂、和手指）的位置、疼痛的感觉、还有情绪信息（例如恐惧和愤怒）。因为所有这些来源迥异的信息都被转化成一个共同的语言—神经元的点火速率，它能被连结起来形成一个高度复杂的感知。为了创造一个感知，我们必须把同类信息组合起来；要完成这个任务，就需要把参与这个感知的所有神经元的点火同步化。当神经一起点火时，它们的信息美容合并成为一个单个的图像或者感知。

在儿童发展过程中，大脑逐渐创造“硬线“网络来方便同步化作用。创造这些网络就是学习。网络是由中间神经元的发展创造的。中间神经元把携带原始信息的锥体神经元组互相联系起来。婴儿通过反复在锥体神经元和中间神经元之间传递信息来把它们组装成网络。 重复体验和学习创造了能够高效处理信息的神经元连结的内部模式。所以，大脑是自我组织的网络。注意到的感觉或者情绪信息（与没有注意到的信息相反）对创造网络最有影响力。一旦一个中间神经元网络形成了，它就能够有效地与其他中间神经元网络互相作用，但是前提是它们同步点火。

正在进行意识和注意的大脑活动的测量结果显示某一个特定的频率区间（γ频率）的同步点火增加。γ频率大约等同于每秒40次点火，也称为40赫兹。那些参与一个注意片段的脑部特定区域（网络）以40赫兹的频率同步点火，而其他区域则不是这样。多巴胺是参与注意活动最重要的神经递质，D4多巴胺受体显然在促进同步化方面扮演重要角色，所以对于注意力也同样重要。有趣的是，创造连续视觉体验的动画片每秒播放40个图片。还有值得关注的是当我们做梦时，可以测定γ频率同步化活动在增加，就像我们正在注意某个东西一样。然而，做梦注意的对象是来自记忆回路的信息，而不是真实的感觉体验。

D4受体主要分布在中间神经元内。在儿童发展阶段，多巴胺刺激能够促进中间神经元网络的形成。一旦网络形成了，D4受体刺激能够改变网络的点火速率，倾向于γ频率。这是PL甲基化作用发生的地方。它是甲基化创造的流动性最好的膜环境，这样的膜环境把一个神经元网络带入γ频率，从而这个神经元网能够与以同样频率点火的其他网络互相作用。没有SAM•D4 是当地甲基化膜PL，神经元不能以合适的频率点火，也不会与网络内的其他神经元协调。某种意义上，多巴胺刺激下的PL甲基化的作用就像收音机的调谐器旋钮，把调谐器调整到想要的频率从而信息能够从空气中的无线电波流入到收音机的回路，最后把声音作为输出或者反应释放出来。

如果甲基化作用遭到破坏，γ频率的同步化作用也会同样遭到破。我们相信这是自闭症大脑出问题的部分原因。在细胞水平，对于感觉输入的感知（和反应）要求神经元必须准备好接受进来的信号。接收“你好！“并且对其做出反应需要成千上万的细胞，这些细胞必须携带能量，并且它们需要配备正确的化学作用，包括D4和NMDA受体蛋白质之间数量充足的甲基化PL。只要在上述条件都具备的时刻，细胞们才能同时或者依次相互协调地反应。多巴胺能的活动增加40赫兹振动的数量，也增加大脑对事情的注意，但是前提是上述的能量转移和化学作用都正常运行。 如果必须能够识别“你好“的一些神经元在D4受体位置甲基化不足，“你好“这个信号可能被感知成没有意义的混乱的噪音，从而没有引起注意。如果磷酸肌酸没有准时出现，如果用于升格GDP和制造SAM•D4的ATP不足，如果SAM•D4不能甲基化，如果蛋氨酸合酶不能加工Hcy•D4和降低SAH•D4, 就会发生一种典型的自闭症行为--对“你好“（译者注：打招呼）无反应。

我们的大脑一定是非常奇妙的器官，是一个似乎拥有无限能力的复杂奇迹。然而，支持这些能力的神经元化学事件却很脆弱，自闭症向我们展示了某些路径不能正常运转会发生什么，尤其是参与甲基化作用的路径。幸运的是，我们所掌握的这些生化路径方面的有限知识加上一些热心医生的不懈努力已经找到了能够增强甲基化作用并且惠及许多自闭症孩子的疗法。

麻疹、炎症和肠道失调

读完前面关于蛋氨酸代谢、甲基化过程、神经元功能的章节后，你或许对事情已经解释到一个合理的程度表示非常满意。但，不幸的是，阻碍细胞沟通能力的途径不止一个。正如我们已经了解，打乱体内化学作用（阻碍甲基化）是一个途径，另外一个罪魁祸首是位于信号接受处的来自饮食的鸦片体缩氨酸。

还有什么东西造成或者助长细胞不注意对外界信号？很显然，在某种情况下或者异常情况下，病毒显著地助长细胞的不注意。

病毒是很小的活性有机体，尺寸介于蛋白质和细菌之间，大约50到200-300毫微米（1毫微米=10亿分之一米）。只能在电子显微镜下才能看见病毒，普通的光学显微镜看不见病毒。病毒寄居在任何几乎东西上：动物、植物，甚至细菌（抗菌素类细菌）。抗菌素被描绘成一种可怕的蜘蛛模样的东西，身体中央有一个注射器模样的注射装置。一些病毒是多面球体，像一个Buckminister Fuller “bucky ball”; 一些是棍棒形状的，像微型的细菌棒，还有一些螺旋形状的病毒，一些病毒有病毒性DNA，一些病毒只有RNA。

大多数病毒的目的是找到一个宿主细胞，它们能够侵入这个宿主细胞，并且在那里生长并且繁殖。 为了达成目的，病毒首先要使用它的外衣上的特定蛋白质去附着在目标细胞表面的受体部位。在这一时刻，病毒就像信使激素或exorphin缩氨酸一样附着。通常，一种特定的病毒只能附着在宿主的某些特定类型的细胞，结果是拥有那些细胞的器官发生某种特定的疾病。肝炎病毒感染肝细胞就是一个例子。人的免疫缺陷病毒偏爱免疫细胞--淋巴细胞，它寻找一种叫做CD4的蛋白质受体作为附着和入侵点。

一旦病毒在细胞受体部位登陆，接下来要发生的事情取决于细胞和病毒的类型。具有脂质（脂肪酸）外膜的病毒能够与细胞膜融合。于是裸露的病毒（就是只有一个蛋白质结构和RNA或者DNA的染色体结构）结合到细胞外面，一直等到细胞内化一部分外表面（内吞作用）或者包围一些外来物质（如同免疫细胞在进行噬菌作用）。根据类型的不同，病毒可以使用几种战略来诱使细胞繁殖病毒RNA或者DNA。  通常情况下，病毒入侵细胞的早期牵涉到部分的细胞信号传递活动或者信号传递装置（包括受体的调节蛋白质、G蛋白质和腺苷酰环化酶）。 一些病毒能够把信号传递到那些加速内化病毒DNA或者RNA的细胞。

对于自闭症, 我们特别关注但不是唯一关注的是麻疹病毒株。麻疹病毒包含一个单股RNA, 属于副粘病毒的一个病毒亚组，腮腺炎也属于这个亚组。它们由16,000个核苷构成，既有蛋白质层又有脂质表面。它们大致呈螺旋状，大小在125到150毫微米之间（1毫微米=10亿分之一米）。 andrew Wakefield博士等人发现在自闭症人和其他发展障碍的孩子们的小肠粘膜上有淋巴损伤, 还有这些人体内储存麻疹病毒(具体地说, 就是疫苗株)的事实, 这两件事促使我对病毒方面关注更多。

起初, 我曾以为小肠内病毒引起的损伤不过是肠漏加剧以及毒物、exorphin缩氨酸侵入的结果。 后来得知胃肠器官内的神经递质与大脑内的神经递质非常相同，尽管它们的目标和功能不同。肠道的神经直接与大脑沟通，所以肠道的麻烦变成了大脑警惕的情况。事实上，自闭症人大脑的一些感知和反应功能忙于处理肠道失调和炎症。其他组织（例如肝）可能接收那些造成自闭症氧化压力的cytokine指示。为了补偿，这些组织的细胞可能降低对高半胱氨酸的甲基化（通过MS）并且把更多的高半胱氨酸用到生产半胱氨酸和谷胱甘肽。Jyonouchi等人曾报告自闭症人cytokine水平显著偏高，尤其是TNFα。这个cytokine非常促进炎症，作为一个当地化的信使给细胞发出生产氧化剂的信号。在这种情形下，如果抗氧化剂（谷胱甘肽）的生产不能跟随TNFα活动的增加而增加，就会造成细胞氧化压力。但是在我们认定毒物侵入和炎症至少部分是由麻疹造成的这个结论之前，一个智慧的做法是找到证据来证明麻疹病毒可以持续地长久地感染和干扰各种细胞过程。

就麻疹的疑问促使我寻找关于静态感染和这个病毒之间联系的文献。我搜寻到的关于一些麻疹株科学证据归纳如下：

a)一些麻疹株感染一个细胞，然后封锁信号处理场所

b)即使不附着在（其他细胞的）受体部位，一些麻疹株摧毁其他（细胞的）信号传递活动

c)一些麻疹株变成静态的持续的状况，而不经历通常的疾病周期。这可能导致慢性炎症的发生。

至少有一个关于麻疹的记述完全符合上述条件。我找到的记述是法国马赛分子和细胞生物学实验室（Laboratory for Molecular and Cellular Biology in Marseilles, France）的Slavica Krantic等人调查和发表的。使用人体外围血的单核细胞和Jurkat T-淋巴细胞(一种淋巴母细菌)，他们发现麻疹病毒附着在细胞表面的生长激素抑制素结合部位。

生长激素抑制素是一种垂体和胰腺的激素，它是腺苷酰环化酶（减少cAMP的形成）的正常抑制剂。在各种类型的细胞中，生长激素抑制素发送执行下列任务的信号：吸收还原的葡萄糖、释放脂肪酸、加强钙的保留、乳生成、抑制TSH的抑制、抑制生长激素的释放、抑制胰高血糖素的释放(尤其在胰岛素缺乏的情况下)。在胃肠道细胞上，生长激素抑制素发出执行两个任务的信号：减少细胞释放胃泌激素（下调胃酸的产出）和减少消化酶（在胰腺和小肠）的分泌。生长激素抑制素减少胃肠道输送到血流的饮食营养物质。具有还原的活性的形式，生长激素抑制素是包含14个氨基酸的信号缩氨酸（激素），其中2个是半胱氨酸，1个半胱氨酸位于缩氨酸的末端。如果生长激素抑制素被氧化，它会自己粘住或者通过二硫化物（-S-S结合剂）结合到另一个cysteinyl分子。我们不知道自闭症的生长激素抑制素水平是否正常，但是一些自闭症人可能生长激素抑制素数量有限，就像因为有限/缺乏半胱氨酸而导致谷胱甘肽缺乏一样。

显然，麻疹附着在一个细胞的生长激素抑制素结合部位对于调节细胞活动不是一件好事。更加糟糕的是， Krantic等人在这些T-细胞上发现了麻疹病毒大幅降低其他生长激素抑制素结合部位的功能，而且麻疹病毒与腺苷酰环化酶配合来增强生长激素抑制素的抑制效果。麻疹病毒还破坏腺苷酰环化酶被其他信使激发的能力，从而满足上面提到的（a）和（b）项条件。

被麻疹感染的细胞可能增生扩散，因为病毒降低或者摧毁了循环的AMP（cAMP）的抗增生扩散控制功能。  但是当细胞的生长激素抑制素部位被麻疹附着的时候, Krantic等人并没有发现细胞增生扩散。病毒感染并没有像预料的那样继续发展，而是变得静态了，可能是由于病毒巧合地启动了其他抗增生扩散控制功能。于是，（c）项的条件也得到了满足---在体外细胞内观察到可能的麻疹慢性感染。

我曾就Krantic论文向免疫学家请教，他们的答复是Krantic的研究发现与自闭症无关，因为麻疹病毒不与生长激素抑制素受体结合。它主要与CD46(膜余因子蛋白质，membrane cofactor protein) 结合，次要地与另外一个受体--CD150结合（非常低速）。然而，在麻疹和物质P之间会发生某种细胞受体互动，至少通过实验室的玻璃容器可以观察到这一点。体外研究显示麻疹和物质P彼此把对方从培养细胞的结合部位移开。但是物质P是小型的缩氨酸，它的结构上每两个位置都由一个脯氨酸；物质P与DPP4（别名CD26, 另一个别名腺苷脱氨酶结合蛋白质）结合，并且被DPP4水解（分解）。所以，关于麻疹能够在各种情况下结合还有些重要但尚未回答的问题。我坚信一定有足够的证据证明麻疹感染是导致自闭症的首要原因之一。

麻疹是高度传染的病毒，可以引发疲劳、流鼻涕、咳嗽、发烧、红眼睛和光线敏感，过几天后发生皮疹。在感染的正常过程中，皮疹通常从头部的发际开始，扩散至全身，伴有直径为四分之一英寸的粉色斑点。三、四天以后皮疹慢慢消退，高达104华氏度的高烧也在皮疹扩散后消退。皮疹的严重并发症是脑炎，发生率为0。1%，一小部分脑炎可能引发神经元损伤和智力低下。

“德国麻疹“或“风疹“（或称“三日麻疹“）是由与麻疹不同的病毒引起的。风疹比麻疹传染性低，出现短暂的皮疹，但是斑点不聚集，也出现感冒。尽管没有麻疹严重，但皮疹如果出现在孕妇身上，就会对胎儿造成损伤，从而导致智力低下，先天缺陷或者其他先天性问题。在1960和1970年代，人们就注意到了自闭症儿童在出生以前曾遭受风疹。当时也记录了一个与麻疹有关的自闭症个案，还记录了8个出生后得腮腺炎的个案。如前所述，腮腺炎病毒的结构与麻疹病毒十分接近。很巧合地，麻疹(Measles)、腮腺炎(Mumps)、风疹(Rubella)成为MMR(麻疹、腮腺炎、风疹)复合疫苗中三种弱化的或者灭活的病毒物质。

从2000年到2003年连续四年的半年一度DAN!会议上，普通参加者(包括约75%的家长, 人数有1000多) 被当场询问他们孩子自闭症发作是否出现在注射MMR疫苗之后不久。 倒退型自闭症孩子的父母强烈认同MMR疫苗有问题, 因为在每次会议上都至少有60%的会议参加者举手。然而，如果我们把200个婴儿排成一队，给每个孩子都注射MMR疫苗，统计数据告诉我们大约199个孩子不会发展出自闭症或者类似自闭症的症状。最大的疑问是：为什么自闭症发生的概率是200分之一（或者根据美国疾病控制中心的统计为165分之一）。这个几率远远大于1960和1970年代伴随“野生“麻疹、腮腺炎、风疹时的自闭症发生几率。是因为现在接种的疫苗中积累的汞过多（硫柳汞， thimerosal）损伤了孩子的免疫系统？还是因为一些培养的或者灭活的疫苗株化学作用跟过去不同？还是因为饮食更加垃圾化造成的营养状况恶化？还是因为一些孩子恰巧不能对付婴幼儿期免疫系统遭受的挑战？我们不知道。但是，我们的确注意到我们把三种曾经在历史上涉及自闭症的病毒一次性地注射下去了。

尤他州立大学(Utah State University)Vijendra Singh教授的研究结果支持这样的事件—许多现在的自闭症人有麻疹问题。Singh教授一直在测量一些自闭症人的免疫学参数，包括髓磷脂基础蛋白质（MBP, myelin basic protein）抗体、神经元轴突细丝蛋白质抗体、四个病毒的关联（包括麻疹病毒和人体疱疹-6）。在65%的112个受测自闭症孩子体内发现了髓磷脂基础蛋白质的自体抗体，这个结果指出三分之二的受测自闭症人在某种程度上针对重要的大脑髓磷脂成分存在自体免疫应答。控制组中20个孩子中没有一个人有此类自体免疫应答。Singh教授使用酶关联免疫吸收剂化验（Enzyme--ed Immunosorbent Assay, 简称ELISA）来测量自闭症人的血清，目的是检测麻疹免疫球蛋白的自体抗体、HHV-6免疫球蛋白、风疹免疫球蛋白、细胞巨化病毒免疫球蛋白等的水平。自闭症受测者与控制组相比，只有麻疹抗体水平的统计显示偏高。Singh教授随后做了MBP抗体阳性和麻疹免疫球蛋白抗体之间的相关性分析，发现二者的相关度为90%。 这就是说，90%的麻疹反应自闭症人也有MBP的自体抗体。尤其令人关切的是麻疹免疫球蛋白自体抗体为阳性的受测自闭症人中没有一个人患过“野生的“麻疹，他们只是接种了MMR疫苗。

在1998年，Wakefield等人率先发表了一个研究发现—自闭症儿童小肠回肠部位淋巴组织的小瘤增生。Wakefield博士多次在DAN!会议的发表演讲，展示了这些损伤（译者注：小瘤增生）的可视档案；这些损伤是关于倒退型发展障碍或者自闭症的胃肠组织失调的第一份真实的组织学发现。1998年公布的自闭症个案病史表明所有研究过的个案都接受了MMR疫苗接种，但当时没有进行滤过性微生物学来分析来证明麻疹的嫌疑。 即Wakefield博士公布自闭症儿童回肠淋巴组织的小瘤增生之后，其他肠胃病学家重复并且巩固了这个研究发现（不涉及疫苗的影响）；他们是马萨诸塞总医院（Massachusetts General Hospital）的Timothy Buie博士（MD）、纽约的Arthur Krigsman。在2000年，Wakefield博士等人发表了关于发展障碍儿童小肠结肠炎更详细证据。同一年，Kawashima等人（包括Wakefield博士）发表了一项把麻疹病毒的MMR疫苗接种类型和一些自闭症儿童的肠道损伤联系起来的研究结果。他们研究8位克罗恩氏病（节段性回肠炎）患者、3位溃疡性结肠炎患者、9位自闭症人。1位克罗恩氏病（节段性回肠炎）患者、1位溃疡性结肠炎患者、3位自闭症人表现出与MMR类型麻疹的正向匹配。所有控制组个案的匹配都是负的。分析匹配就是排列麻疹病毒RNA的信号部分。

另外, 英国和爱尔兰的一个医学研究人员小组(也包括Wakefield博士)把一个特定类型的MMR麻疹病毒接种与91个患有各种肠胃病症的自闭症和发展障碍儿童的淋巴小瘤损伤内的病毒做匹配研究。研究发现91孩子中的75个体内有麻疹病毒，而在控制组的70个孩子中发现只有5个体内有麻疹病毒。如前所述，Uhlmann和Martin等人的深入文章也把麻疹与发展障碍儿童的肠道炎症联系起来。

目前把MMR类型的麻疹病毒与自闭症的回肠淋巴增生联系起来仍然存在争议。不是所有证实回肠淋巴小瘤增生的肠胃病学家都在损伤部位发现或者寻找麻疹。一些人就此事表达了直率的愤怒，Wakefield博士承受着教条主义者的猛烈攻击。也许医学正统人士在否定此事并且把它视为对免疫接种防治疾病的挑战。事实上，我们使用的疫苗对0。5%的免疫和代谢能力遭到损伤的婴幼儿而言太强烈了，其原因在本书中有讨论。

在2003年，Singh等人发表了血清学的更多研究成果，这次涉及52个自闭症儿童和45个控制组儿童（包括自闭症儿童的15个兄弟姐妹），在研究中他们测量了孩子们对于麻疹病毒疫苗的抗体反应。83%的自闭症儿童的麻疹病毒疫苗抗体升高，但是控制组(包括自闭症儿童的兄弟姐妹)中没有一个升高。统计数据表明, 自闭症人中只有麻疹抗体(免疫球蛋白)偏高, 腮腺炎和风疹抗体没有偏高。

在2004年， Bradstreet, El Dahr等人发表了对三个自闭症人的脑脊髓液分析，这三个自闭症人已经接种了药物MMR疫苗并且患有回肠淋巴小瘤增生。另外，染色体组评估程序、TaqMan探测和实时定量聚合酶连锁反应分析（RT-PCR）等手段已经确认三个个案体内存在疫苗株类型的麻疹病毒。这些医生在三个自闭症脑脊髓液中发现了麻疹熔合基因。这个分析结果发表以后，到目前为止，在总共28个自闭症人中25个以上的中枢神经系统内识别出了麻疹病毒蛋白质。 熔合基因是麻疹病毒的一部分，表达麻疹病毒的结合蛋白质，是把病毒结合到CD46的部分。这是自闭症的麻疹接种疫苗株已经进入中枢神经系统的证据。

尽管识别出病毒株的疫苗来源很重要，但是在中枢神经系统发现麻疹病毒蛋白质不仅仅限于自闭症。Katayama等人使用RT-PCR在尸检样本中发现了麻疹病毒的变异部分：51个大脑样本中的10个，51个肾脏样本中的9个，51个肺组织样本中的7个。51个样本生前都与自闭症没有任何关联。

然而，有一份关于麻疹和其他副粘病毒的文献非常令人好奇。1982年，Münzel和Koschel (德国 Wurzurg大学) 研究了老鼠神经胶质瘤细胞的PL甲基化和磷脂酰乙醇胺。当PL被SAM充分甲基化的时候，卵磷脂生成了。Münzel和Koschel发现在有持续病毒存在的神经胶质瘤组织内儿茶酚胺刺激下的β肾上腺素的受体依赖型甲基化停止了。其他甲基化的化学作用没有改变。如果由于免疫力降低，一个疫苗株麻疹病毒变得持续存在，那么这个病毒能够破坏对位于细胞受体部位附近的PL的甲基化吗？疫苗麻疹能够破坏D4甲基化吗？

综上所述，现在有强大的事实证据和相关性证据来证明麻疹至少部分造成自闭症谱系中一个大的亚型，也可能是自闭症孩子数量大多数的亚型。如果一个人有遗传或者后天的细胞信号传递的虚弱化学作用，那么他就会有注意力和感知损失的内在易感性。如果信使受体部位遭到外部的exorphin缩氨酸的封锁，信号传递就进一步被抑制了。如果麻疹钉在错误的位置上，它可能不确定地干扰细胞感知的相同机制。最令人好奇的是与甲基化降低和神经元能量供给有关的氧化压力和炎症。自闭症的这些方面需要更多的勇于探索的科学家进行全面深入的研究。

转载牛牛妈博客