化疗联合靶向治疗 希望与问题并存      含铂双药化疗联合西妥昔单抗有可能成为晚期非小细胞肺癌标准一线治疗方案之一。淄博市第四人民医院肿瘤科张强      2008 年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,多中心随机对照Ⅲ期临床研究FLEX显示:与长春瑞滨/顺铂单纯化疗相比,长春瑞滨/顺铂联合西妥昔单抗一线治疗表皮生长因子受体(EGFR)阳性的晚期NSCLC患者可显著显著延长总生存期(OS)和治疗失败时间(TTF)(表1)。

     但该研究也有数个问题没有得到很好的解释:两组无进展生存期(PFS)相同, 但是化疗联合靶向治疗组OS较单纯化疗组显著延长;联合治疗在亚裔患者中未能显示生存优势;成本-效益分析;真正的靶向人群如何界定等。分子标志物的探索性分析可能有助于揭开化疗联合西妥昔单抗一线治疗晚期非小细胞肺癌的神秘面纱。          化疗序贯靶向治疗 新的模式      2008年ASCO年会公布了多中心随机安慰剂对照Ⅱ期临床研究FAST-ACT结果。 该研究将患者随机分成吉西他滨/卡铂或顺铂序贯厄洛替尼 (GC-E)组和吉西他滨/卡铂或顺铂序贯安慰剂(GC-P)组。GC-E组治疗方案为:吉西他滨(1250 mg/m2,第1及第8天)+卡铂(AUC=5)或顺铂(75 mg/m2,第1天)序贯厄洛替尼(150 mg/d,第15~28天),每28天为1周期,最多不超过6周期,疾病控制后用厄洛替尼维持,直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。虽然8周时GC-E组的主要研究终点无进展率(NPR)与GC-P组相比无显著性差异,但中位PFS显著优于GC-P组,且客观有效率也不错(表2)。中位OS仍未达到。      我们似乎从一线化疗同期联合EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)临床研究失败的阴影中走了出来,但一线化疗序贯靶向治疗是否为一种最佳模式,还需要级别更高的临床研究证据来验证。可喜的是,Ⅲ期临床研究FAST-ACT(2)正在密锣紧鼓地筹备着。          病理类型指导个体化化疗 首次实现      意大利学者斯卡廖蒂(Scagliotti)等进行的多中心随机对照Ⅲ期临床研究JMDB比较了培美曲塞/顺铂与吉西他滨/顺铂一线治疗晚期非小细胞肺癌的疗效。总体而言,两组的客观有效率、缓解时间和OS无显著差异,但对于腺癌或大细胞癌患者,培美曲塞/顺铂组的OS优于吉西他滨/顺铂组,而对于鳞癌患者,结果则正好相反(表3)。相关论文发表于《临床肿瘤学杂志》[J Clin Oncol 2008, 26(21): 3543]。      据此,2008年初欧盟批准了培美曲塞用于晚期非鳞癌的非小细胞肺癌一线化疗,今年底,美国FDA也批准了培美曲塞同样的适应证。培美曲塞是首个基于病理类型的晚期非小细胞肺癌个体化化疗药物,显示了广阔的临床应用前景。          培美曲塞维持化疗 仍需探索      2008年ASCO年会上公布了多中心随机安慰剂对照Ⅲ期临床研究JMEN结果。该研究纳入完成4周期含铂双药一线化疗并取得疾病控制(完全缓解、部分缓解或疾病稳定)的晚期非小细胞肺癌患者,按2:1比例随机分成培美曲塞维持化疗组和安慰剂对照组。结果显示,培美曲塞维持化疗组PFS显著优于安慰剂组。对于非鳞癌患者,培美曲塞维持化疗组的疾病控制率(DCR)、中位PFS和初步的中位OS均显著优于安慰剂组(表4)。      毫无疑问, JMEN研究证实了培美曲塞这种低毒单药的维持化疗是有前途的,但该研究仅仅回答了维持化疗的第一个问题,即与安慰剂相比,维持化疗具有显著的临床疗效。对于维持化疗的第二个问题则尚无明确答案:维持化疗与疾病进展后采取的二线化疗(或治疗)相比,哪一种策略更有优势?第二个问题至关重要,只有回答了这个问题,维持化疗才是真正意义上的维持化疗。          化疗与靶向二线治疗 孰优孰劣?      金(Kim)等于2008年11月在《柳叶刀》(Lancet)上发表了多中心开放标签随机对照Ⅲ期临床试验INTEREST研究。      该研究非劣性比较了吉非替尼与多西他赛对已接受含铂双药化疗的晚期或转移性非小细胞肺癌患者的疗效、安全性和生活质量。共有1433例患者入组,其中吉非替尼组723例,多西他赛组710例。      结果显示,两组患者在疗效(OS、客观有效率、PFS和基于EGFR基因拷贝数增加的OS等)上无显著差异,但吉非替尼组在安全性和生活质量上占优。值得一提的是,该研究有多位共同作者为来自中国大陆的肺癌研究学者,如广东省人民医院吴一龙教授、北京协和医院李龙芸教授、中国医学科学院肿瘤医院孙燕院士和上海市胸科医院廖美琳教授等,这是一个了不起的开端,标志着中国大陆的肺癌临床研究真正融入了肺癌学术界国际大家庭。

表1 FLEX研究的疗效对比

  化疗+西妥昔单抗组 化疗组 P值 有效率 36% 29% 0.012 PFS 4.8个月 4.8个月 NS   HR=0.943(95% CI 0.852~1.077)   TTF 4.2个月 3.7个月 0.015   HR=0.860(95% CI 0.761~0.971)   OS 11.3个月 10.1个月 0.044 NS:无显著性差异

表2 FAST-ACT研究的患者临床特征与疗效

  GC-E组(76例) GC-P组(78例) 特征        男/女(%) 71/29 69/31    从不吸烟/曾吸烟/现吸烟(%) 32/25/43 36/18/46    腺癌/其他(%) 67/33 67/33    ⅢB期/Ⅳ期(%) 17/83 21/79 疗效        8周时NPR 80.3% 76.9%    有效率(完全缓解+部分缓解) 36.8% 24.4%    中位PFS* 7.2个月 5.5个月 * HR=0.57,95%CI 0.38~0.84,P=0.005

表3 JMDB研究中腺癌或大细胞癌患者的总生存期

  培美曲塞/顺铂组 (512例) 吉西他滨/顺铂组 (488例) 腺癌的中位OS 11.8(10.4~13.2)个月 10.4(9.6~11.2)个月 (95%CI)     OS 校正HR 培美曲塞/顺铂 0.81(0.70~0.94) (95%CI) 对吉西他滨/顺铂   鳞癌的中位OS 9.4(8.4~10.2)个月 10.8(9.5~12.1)个月 (95%CI)     OS 校正HR 培美曲塞/顺铂 1.23(1.00~1.51) (95%CI) 对吉西他滨/顺铂  

表4 JMEN研究的有效率和生存结果

  培美曲塞组(441例) 安慰剂组(222例) 全组PFS 4.04个月 1.97个月(P