【摘要】 卵巢低反应发生率报道为9%~24%，是导致辅助生殖技术失败的主要原因，成为辅助生殖助孕中面临的棘手问题，现代医学治疗效差，越来越多的患者求助于中医药。本文针对中医药如何参与防治卵巢低反应的问题，从分析发生的病因病机着手，制定再次妊娠的合理方案、中医药治疗的切入点和思路。采取分三期同步参与，以健脾补肾为要，治养结合，药食并施。进周前非经期以补肾健脾以护卵养泡，经期疏肝调冲治痼疾以改善着床环境;进周后脾肾双补，助卵长养;移植后健脾助膜，固肾安胎。附验案一则。

【关键词】辅助生殖技术 卵巢低反应 中医药防治思路 名医经验

“卵巢低反应”(POR)是在实施体外受精-胚胎移植技术(IVF-ET，俗称试管婴儿)药物超排卵过程中，卵巢对促性腺激素(Gn)的刺激反应不良，以刺激周期发育的卵泡少，血雌二醇(E2)峰值低，Gn用量多，周期取消率高，获卵数少，临床妊娠率低为特征，是辅助生殖助孕中面临的棘手问题。在IVF-ET 超排卵周期中POR的发生率报道为9%~24%[1]。现代医学探索各种方法解决卵巢低反应，均无良好疗效，临床缺乏共识，越来越多IVF-ET失败的患者求助于中医药，这对中医药参与辅助生殖技术既是机遇也是挑战。为此探索中医药辅助治疗IVF-ET，以改善卵泡质量和数量，提高试管成功率，有着非常重要的现实意义。

1 系统采集病史，综合分析发生卵巢低反应的病因病机

首次接诊IVF-ET失败的患者后，首先是系统采集病史，详细询问实施IVF-ET的相关问题，如地点、方案、取卵数目、配卵数目、移植、胚胎数目、内膜情况、施术中有用的相关信息、主要施术医师对施术失败的意见等。二是明确失败原因，对相关资料综合分析和依序提出若干个导致失败的主、次原因。采取IVF- ET受孕，输卵管对妊娠成功的影响几乎为零，影响女性妊娠的主要因素为卵子的数量与质量、子宫内环境的优劣。无卵可取或取卵数量少，卵子质量差，子宫内膜的容受性差，都是影响IVF-ET成功的主要因素。根据病情轻重，这些因素对试管成功的影响大小不一。

卵巢低反应是IVF-ET失败的主要因素之一，其特征为获得有效卵子数少、可移植胚胎数少或无胚胎移植、取消治疗周期率高，累计成功率低等，导致较差的治疗结局。发生卵巢低反应的常见病因：一是年龄因素，年龄是卵巢反应性最重要的影响因素，随着年龄的增大，卵巢反应逐渐下降，>35岁下降速度更为明显。二是遗传因素，易感基因多态性是目前研究最多的与卵巢反应性相关的遗传学标志。三是获得性因素：卵巢手术、自身免疫性疾病、盆腔感染、化疗及盆腔放疗等都会直接或间接影响卵巢储备功能，降低其反应性。四是超排卵失败的经历。包括未正确评估卵巢储备功能以及促排卵方案使用不当，过度的降调节以及Gn的使用量不足。卵巢早衰(POF)，POF患者的前期表现即为POR，其发病过程有相似之处。五是Gn受体缺陷。促性腺激素作用障碍与FSH和(或)FSH受体(FSH-R)生物活性异常有关[2]。

“卵巢低反应”是现代医学的病名，在中医古籍中并无记载。卵巢低反应属于中医“不孕”、“月经不调”、“经断前后诸证”、“闭经”、“血枯”等病证。中医认为肾藏精，主生殖，在肾-天癸-冲任-胞宫轴的时空调控下，肾主导“阳化气，阴成形”，化生精气血津液以充养卵泡[3 ]，肾精肾阴的逐渐滋长是卵泡生长成熟的物质基础，肾阴肾阳的消长转化是促进卵泡发育和排卵的关键。脾胃为后天之本，不断化生气血以供养先天之精。肝藏血，主疏泄，气机畅达，冲任气血通盛，有利于排卵[4]。卵巢低反应系患者年高或卵巢储备功能本身低下，在原有肾精肾气不足的基础上，应用大量的超促排卵药物，短期内促使多个卵泡同时发育，导致肾气更加亏虚。如果先天禀赋不足、后天失养耗损太过致使肾气亏虚、冲任失荣，性腺轴功能低下，卵巢产生卵子和排出卵子的功能发生障碍，肾虚胎孕难成。肝气郁结，或手术金刃损伤胞脉，或癥瘕积聚、湿热之邪聚于胞宫，又会使冲任气血瘀滞，血脉不畅，子宫藏泄失司，阳不化阴，阳不助阴，从而破坏阴阳转化的条件，卵泡不能正常排出，即失去受孕之机。

2 制定再次妊娠的合理方案

制定卵巢低反应患者再次妊娠的合理方案，均要综合考虑卵巢功能和输卵管的结构与功能。卵巢低反应的患者在超促排卵过程中，因为卵巢储备功能低下或卵巢对超促排卵药物不敏感，每个超促排卵周期所取卵子数量并不多。若患者输卵管通畅，年轻患者(超过35岁)，因为卵巢储备功能随年龄的增大而逐渐减退，建议患者在自然试孕的过程中积极准备再次 IVF-ET。如输卵管双侧阻塞的患者，保守治疗已经没有自然受孕的可能，因此建议病人在中药辅助调理卵巢低反应的同时，积极采取辅助生殖技术治疗，以节约患者时间，减少经济支出。

3 中医防治卵巢低反应的切入点和思路

中医药主要从以下三个环节切入参与IVF-ET卵巢低反应的防治，分期参与，治养结合，药食并施。

3.1进周前——补肾健脾以护卵养泡，疏肝调冲以改善着床环境

卵巢低反应患者多经历过一次或多次IVF-ET的失败，此时患者的身心需要得到及时的休整，并使其功能有所改善，以避免再次试管时出现低反应。肾藏精，主生殖，为先天之本，肾气不足、肾精亏耗是病发卵巢低反应的基础，患者本身肾精不足或肾气虚弱，加之(多次)超促排卵耗损肾精，使其病情加重。同时IVF- ET是一个极易感情化的历时较长、较昂贵的治疗过程，患者不仅要承受IVF-ET已经失败的巨大压力，还要担心再次试管是否成功，从而使其在临床上不仅表现为月经不调、性欲低下、失眠健忘、潮热盗汗、神倦等肾精亏虚的证候，同时也表现为食少纳呆、倦怠乏力、胸闷不舒、心烦易怒等肝郁脾虚的证候。此外，癥瘕痼疾、金刃损伤致冲任、胞宫湿热瘀滞等病邪依然存在，进周前，根据患者临床症状及相关病史，整体辨证论治，调整患者的卵巢储备功能，改善着床环境，为患者再次进周提高其卵巢反应性打下良好基础。

本阶段非经期的治疗重点以补肾填精为主，辅以健脾益气，自拟“养卵调泡汤”，方中以熟地、紫河车、石斛、菟丝子、桑葚子、覆盆子为主填补肾精，以桔叶、山药、莲肉、黄精为主疏肝健脾。偏阴虚者，佐以滋肾阴药，如沙参、玉竹等;偏阳虚者，加温补肾阳药，常用药物有仙灵脾、巴戟天、紫石英。此方补肾健脾，先后二天并重，健后天以补先天，从而使补肾填精之力事半功倍。

经期则疏肝调冲治痼疾，以“调经汤”乘势利导，促使经血排出。调经方主要由柴胡、白术、当归、台乌、泽泻、橘络、泽兰、香附、川牛膝、路路通、月季花、甘草等药组成。经期在调经的同时病证结合治疗原发痼疾，如有内膜炎或输卵管炎性疾病，选用金银花、连翘、地锦草、透骨草、败酱草、白花蛇舌草等清热解毒利湿;选路路通、泽兰、荔核、刘寄奴、鸡血藤、红藤等化瘀通络，以疏通输卵管;赤小豆、薏苡仁、连翘、夏枯草、虎杖等消散输卵管积水与积液;白芷、皂角刺托毒排脓、消盆腔积液[5 ]。对于癥积，如为子宫肌瘤，常选加神曲、山楂、生麦芽、珍珠母、生牡蛎、土贝母等消散肉积;子宫内膜息肉，常选加乌贼骨、珍珠母、生牡蛎等;卵巢囊性肿瘤，常选加土茯苓、土贝母、泽兰、泽泻、路路通、荔枝核、桔梗等化湿消痰散结。

低反应患者在再次进周前一般需要3-6个月经周期的治疗，促使卵巢功能得以恢复改善，为始基卵泡发育成窦前卵泡做好准备，也即为募集与促排打下良好基础。通过中医四诊评估患者的精、气、神，结合月经周期、基础体温、阴道B超监测排卵及内膜厚度、女性内分泌测定等综合评估患者的卵巢功能恢复情况。如已恢复正常，部分双侧输卵管通而不畅患者可以鼓励尝试自然怀孕。不具备自孕条件或自孕失败者即可进周，准备下一次IVF-ET。

3.2 进周后-脾肾双补，助卵长养

根据患者的年龄、既往卵巢对刺激的反应、卵巢的储备功能而选择不同的促排方案，无论哪一种促排方案，其目的都是为了在一个月经周期中能募集到多个卵泡，并使募集到的多个卵泡短时间内迅速发育成熟。卵巢低反应患者超促排卵方案多为短方案、拮抗剂等方案。短方案降调时间短，药物用量少，拮抗剂方案不用降调药物。因此，进周后中药主要用补肾填精药物辅助Gn药物在短期内募集多个卵泡健康发育。在卵泡募集阶段需要先天肾精充实，有卵泡可以募集。卵泡的发育，在短时间内的快速胀大，特别是排卵前卵泡的生长极为迅速，需要后天脾胃健运，能运化大量精微物质使卵泡液在短时间内增多，从而使卵泡的生长速度正常与形态饱满。此时除了填补肾精，尚需健运脾胃，助卵泡发育。如果患者脾胃功能健运则能适应这一过程。POR患者，常见于高龄妇女(>35岁)，此时阳明已开始衰退，相对于这一过程而显不足，故此时加健脾药物，以后天之力助先天之精发育成长。

进周后中医辅治的目的是通过补肾益精，健脾理气，协同GnRH-a加用Gn后超促排卵效应，促进卵母细胞成熟，有利于获取较多的卵细胞用于IVF，减轻超促排卵时患者腹胀、恶心等不适反应。此期围绕阴长为主，兼顾护阳，从肾论治，健脾益气，滋养卵泡正常生长。自拟“促排汤”进行辅助调治。方中健脾益气药物为党参、黄芪、莲肉、茯苓、黄精;补肾精的药物为菟丝子、枸杞子、桑葚子、覆盆子;滋补肾阴的药物以石斛、玉竹、百合为主。善补阴者必于阳中求阴，因此方中加紫河车、巴戟天、仙灵脾等温补肾阳的药物。如此脾肾双补，补肾填精，健脾益气，后天助先天，合力共助卵泡发育长养，提高促排的成功率[6]。

3.3移植后——健脾助膜，固肾安胎

子宫内膜具有摄胎、载胎、纳胎、养胎的功能，类似土载万物。体外受精的胚胎移植入宫腔的时间较自然受孕的胚胎进入宫腔为早，内膜尚未做好充足容受胚胎的准备，摄胎、纳胎之力不足，故移植之后急需健脾助膜长养以摄胎、纳胎。因此胚胎的早期着床需要健运脾胃、助膜长养。脾旺则气血生化有源，载胎之子宫内膜方可气充血旺，利于受精卵着床与进一步的生长发育。正如清代名医傅山所言：“盖脾统血，肺主气，胎非血不荫，非气不生，脾健则血旺而荫胎，肺清则气旺而生子。”气以载胎，血以养胎，气虚不摄，血虚失养，受精卵则无以立锥之地;即便幸而着床，气不能化，血不能养，则胎不能安，以致胎漏、早早孕流产甚至忽略性流产发生。此外，肾主固胎，肾气虚弱，冲任不固，不能固摄胎元，系胎养胎无力，也可致胎动不安、胎漏甚至滑胎。针对卵巢低反应系患者，中医辅治主要是滋补肾精，助膜长养，最大限度的减少因抽吸卵泡，导致颗粒细胞的过多丢失，颗粒黄体细胞数减少影响黄体的生成，提高孕激素、HCG水平，以加速子宫内膜长养，使之尽可能与种植胚胎发育同步，以提高胚胎种植率。临证培土健脾益气的同时要补肾固肾以安胎。根据IVF-ET的特点及低反应患者脾肾两虚的病理特征，拟定了以健脾补肾为治疗原则的安胎汤，胚胎移植之后及时安胎，防患于未然。安胎汤中以党参、黄芪健脾益气之药为君药，白术、山药、陈皮共助党参、黄芪健脾益气安胎;桑葚子、苎麻根、山茱萸共用佐助健脾之药补肾固胎;大枣甘、温入脾、胃经，补中益气，养血安神，为引经之药。诸药合用，共奏健脾助膜，固肾安胎之力[6]。

3.4治养结合，药食并施

卵巢低反应患者经受了反复IVF-ET失败的痛苦，承受着经济、情感、社会、家庭等方方面面的巨大压力，每个都有一部心酸血泪史，常常求子心切，肝气郁结，临床多见病人目光呆滞，悲伤易哭或郁郁寡欢，沉默少言。人的情意活动与五脏六腑息息相关，情志失调，则必影响脏腑功能，这无不加速疾病的进展及影响疾病的治疗。故对患者的精神心理治疗必须重视，对病人要有高度的同情心、爱心和耐心。每次面诊需要对患者及家属进行耐心心理疏导，详细分析失败原因并正确面对失败，积极配合治疗，树立成功的信心，并对生活起居给以指导，加强体育锻炼。每个环节均配以药膳治疗，根据《内经》“形不足者，温之以气;精不足者，补之以味”，以补肾精为关键，补之以厚味，药食同服，使精髓逐渐充实。“药食并用”可以使药借食力，食助药效。进周前宜食清淡之物，忌油炸、烧烤、辛辣之品，常用冬虫夏草、石斛、黄精、山药加调料煲鹌鹑或鸽子，每周服食一次，具有暖巢填精的功效;进周后宜食富含维生素、蛋白质等营养的食物，慎寒凉、勿感冒，常用莲子、百合、山药、大枣加调料煲虾皮粳米粥，试管促排卵时能有效促进卵泡生长、发育;移植后忌食生冷酸涩之品，用具有健脾补肾，益气固胎功效的莲子、山药、黑豆、大枣煮糯米，移植后隔日1料，可连续服用至妊娠;或黄芪、石斛、苎麻根加调料炖鲤鱼，移植后第1个月，每周1次;第2个月，隔周1次。

4. 验案举例

陈XX，女，33岁，重庆人。

初诊时间：2014年2月26日。因未避孕未孕5年，IVF-ET 失败3次，经朋友介绍于来门诊欲中医调理后再孕。月经初潮12岁，周期30天，经期7-8天，经量正常，经期第1天下腹隐痛，有少许小血块，色暗红-鲜红,末次月经2014年2月9日,G0P0。因“双侧输卵管通而不畅”，于2010年10月至2012年3月，先后在重庆市妇保院行IVF-ET 3次中长方案均失败，其中第一次取卵2个，受精1个，移植1个未着床;第二次、三次各取卵2个，均未受精而取消周期。2014-2-12(M3)，女性内分泌六项结果：FSH 16.22 IU/L，LH5.12 IU/L,E2 11.16 pg/ml，P0.45ng/ml，T0.21 ng/ml,PRL 345.60 ng/ml,夫精正常。2014-2-23(M15)TVS:子宫大小 6.6*6.1*4.8cm，内膜1.3cm，左卵巢2.7*1.3 cm，右卵巢3.2*2.2cm，卵泡1.9*1.2cm。刻下症见：白带脓样腥臭，外阴痒，下腹疼痛，多梦，二便调，舌红，苔中根部黄腻，脉弦略数。 IVF-ET反复失败的原因分析：1. 卵巢低反应;2.子宫内膜容受性差。西医诊断：1.卵巢低反应(IVF-ET失败3次);2.原发不孕;3. 慢性盆腔炎后遗症(子宫内膜炎，双侧输卵管炎并通而不畅)。中医诊断：不孕症;中医辨证：脾肾两虚，冲任不调，下焦湿热。再次妊娠的结局评估：自孕与试管的成功几率相当，两者流产率相当，均有宫外孕风险。中医治疗核心：1. 改善卵巢功能、提高卵子数量与质量;2. 改善着床环境和输卵管功能。诊疗思路：1.避孕治疗3个月;2.边治疗边试孕3个月，月经期攺善着床环境和输卵管功能，月经后调整卵巢功能;3.调理期间如怀孕排除宫外孕保胎;4.如试孕3个月不成功，适时IVF-ET。嘱其：1. 忌发物;2测基础体温。治疗原则：急则治其标，先清下焦湿热，调理冲任，继后健脾补肾，助卵长养。先后以易黄汤和知柏地黄汤加减加减以清下焦湿热:经期以调经汤调理气血，化痰除湿为法，使冲任调畅;卵泡期，以健脾温肾填精为法助卵养泡，辅以食疗。经治3个月，于2014年6月初自孕，2015年2月11日剖腹产一女婴，重3000g，母女平安。

5.小结

卵巢低反应是阻碍辅助生殖技术成功的瓶颈问题。中医参与其治疗，首先在熟悉IVF-ET的程序和方案的前提下，分析发生卵巢低反应的病因病机，制定再次妊娠的合理方案，找准切入点，明确中医的诊疗思路。采取分三期同步参与，以健脾补肾为要，治养结合，药食并施。进周前非经期以补肾健脾以护卵养泡，经期疏肝调冲治痼疾以改善着床环境;进周后脾肾双补，助卵长养;移植后健脾助膜，固肾安胎。三期层层铺垫，环环相扣，临床运用有助于改善卵巢功能，提高卵子的数量与质量，改善子宫微环境，为再次IVF-ET成功或自然怀孕打下坚实基础。

参考文献：

[1]Ubaldi FM,Rienzi L,Ferrero S,et al.

Management of poor responders in IVF[J].Reprod Biomed Online,2005,10:235-246.

[2] 孟盼，樊桂玲。卵巢低反应的研究进展[J]。临床合理用药，2014，(11)：177- 179.

[3]叶秀英。基于“阳化气，阴成形”探讨卵泡发育异常机制。第十四次全国中医药妇科学术大会论文集。P56-68，2014年9月.中国，山西。

[4]叶秀英，尤昭玲，冯桂玲。尤昭玲教授应用时空观辨治卵泡发育异常经验浅析[J]。湖南中医药大学学报，2013，33(2)：3-7.

[5]叶秀英，尤昭玲。尤昭玲教授辨治不孕症“病、证、期、时”模式浅析[J]。中华中医药杂志，2014，27(7)：2223-2226.

[6]冯桂玲，尤昭玲。尤昭玲教授补肾健脾法辅治卵巢低反应经验总结[J]。中华中医药学刊，2012，30(11):2379-2381.