了解室间隔缺损的病程演变，对治疗的选择有重大的意义。室间隔缺损的病程发展与缺损大小、左向右分流量、肺血管阻力以及是否伴其他心内畸形有关，另外交感神经-肾上腺素能系统的功能状态，如β肾上腺素能受体的阻滞或儿茶酚胺的释放，均可诱发心功能衰竭，肺部感染和贫血能促使病情恶化，甚至死亡。但是占主要地位的，还是缺损的大小和出生后肺血管阻力的变化。

胎儿出生后几周内血管阻力变化直接影响新生儿的生存。大型室间隔缺损在出生后2～3周内肺血管阻力下降至正常，左、右心室压力阶差加大，自左向右分流量剧增，肺循环血量增加，肺充血加重，左心房、左心室容量负荷加重，导致急性左心衰竭、肺淤血水肿而死亡。如患儿幸存，因肺淤血而经常感染、反复心力衰竭，同时体循环血流减少而生长发育迟缓，多于1岁以内死亡。据统计，大型室间隔缺损在1～2岁内死亡率达25%～59%;有报道婴儿如在出生后6个月内出现心力衰竭，在2岁内死亡率为25%。

有些大型室间隔缺损患儿，因肺循环血流量多和肺血管阻力升高，可能在2岁内肺血管病变发展很快，阻力急剧升高达到体循环水平，从而丧失手术机会。有的患儿出生后肺血管阻力就有严重升高，并不降低，很快丧失手术机会。大型室间隔缺损随着年龄的增长，肺血管病变逐渐发展，肺血管阻力逐渐升高，自左向右分流逐渐减少。待到15～20岁时，肺血管阻力严重升高，心内分流则以自右向左为主，形成Eisenmenger综合征，此时已失去手术机会。故当肺血管阻力开始升高，心脏阴影不增大时，应在2岁内实施手术，如等到5岁后再手术，即使手术成功，术后病情仍可发展而引起死亡。室间隔缺损如不经治疗，其平均寿命为 25～30岁。

室间隔缺损有自然闭合的可能性。流行病学调查表明，婴幼儿室间隔缺损的患病率约为0.3%，而据成年人尸检资料，室间隔缺损的发现率仅为0.03%，可充分证明自行闭合这一事实。室间隔缺损的自然闭合率在21%～63%，一般发生在3岁以内，尤其是1岁以内，随着年龄增长，室间隔缺损闭合的可能性减少。缺损无论大小都有闭合的可能，小的缺损闭合率高，大的缺损闭合率低。合并肺血管改变或肺动脉高压者很难自行闭合;干下型缺损未见自然闭合者，且容易发生主动脉瓣脱垂。缺损缩小常是自行闭合的先奏。