脑深部电刺激(Deep Brain Stimulation，DBS)作为一种新型的神经调控治疗技术，目前主要用于治疗帕金森病、原发性震颤和肌张力失调等运动障碍类疾病中，在癫痫、痴呆和精神障碍类疾病的治疗中也很有前景。DBS治疗是应用脑立体定向手术在脑内特定核团植入电极，通过刺激脉冲发生器发出电脉冲，经延长导线、电极，在电极尖端的触点发放电脉冲至相关神经核团，调控靶点区域的异常神经电活动，电极尖端的触点周围一定范围是电脉冲调控的区域。目前对于电极触点周围电脉冲调控的脑组织区，称为被激活脑组织容量(Volume of Tissue Activated by DBS VTA)。VTA的范围直接决定DBS的疗效和不良反应，精准调节VTA才可能优化DBS的神经调控作用，有多种因素可能影响VTA的范围和形状，主要包括电脉冲参数、电极触点因素、靶点脑组织因素等。本文现围绕这些相关因素综述如下。

一、电脉冲参数(刺激参数)

(一)电压

在控制电压的刺激模式中，随着DBS刺激器发出电脉冲电压的增高，电极触点周围被激活的VTA增加。过高电压的电脉冲不仅能调控靶点起到疗效，也可能传递到周围解剖结构产生不良反应;过低电压的电脉冲调控的范围过小导致疗效不足。同样的电压在不同的脑组织所调控的VTA不同，根据选择的靶点神经核团不同，常用的DBS电压参数也有所不同。以在帕金森病治疗中常用的3个目标区域为例，STN区域为1.5~3.6 V，GPi区域为2.5~3.6 V，Vim区域为1.5~3.6 V。

(二)电流

在电极触点周围的脑组织属于导体，在电阻恒定的情况下，通过该VTA组织的电流与VTA的电压成正比，当电阻恒定时，保持稳定的电压，通过VTA的电流也保持稳定，电极触点对VTA的调控作用会维持在稳定水平。近年研究发现VTA的电阻随着病程进展在降低，因此维持稳定的电压，通过VTA的电流可能逐渐增加，适当VTA的范围在增大，疗效和不良反应方面都可能出现变化，难以维持稳定的疗效。因此在传统的恒压调控模式基础上，近年开始应用恒流(电流恒定)的DBS调控方式。这样可以在VTA电阻改变的情况下，维持比较稳定的电流通过VTA，产生比较稳定的疗效。

(三)脉冲宽度

由于神经元的膜兴奋性不同，对于神经元进行调控的活动阈值既与电脉冲的强度有关，也与电脉冲的宽度有关。电脉冲宽度(Pulse Width，PW)又称为脉冲持续时间，简称脉宽。电脉冲幅度和PW两者的非线性相互依赖关系通过“强度一脉宽曲线”(或者称为时值关系)来反映。在无限长的脉宽下，为兴奋神经元件所需的电流最小值被称为基本电流强度;时值(一种对神经元件的兴奋性的测量指标)与强度一关系曲线上2倍基本电流强度所对应的脉宽相等。由时值分析可以得出，长脉宽更易使不同的神经元件兴奋。使得刺激更易播散，是VTA的重要影响因素同。在临床上，如DBS电极发放的电脉冲导致皮质脊髓束的激活，将产生DBS治疗中的副作用。在针对脉宽与皮质脊髓束活化阈值(Corticospinal Tractthresholds，CST)的研究中发现，长脉宽比短脉宽的CST电压阈值低，这意味着长脉宽使得刺激更易传播进内囊中皮质脊髓束的区域，产生相应的副作用。

(四)频率

根据频率的高低可分为高频(130~185 Hz)和低频(60~80 Hz)。不同的频率对于VTA的范围影响是否存在差异尚缺乏研究，但不同的频率对于同一VTA可能产生不同的生物学效应。体外研究表明80~185 Hz的电刺激STN主要是通过抑制神经元自发电活动并产生一个强有力的循环产生波峰的模式来影响神经元的活动。这种作用是通过直接激活神经元细胞膜产生的，影响因素主要是STN传出突触的性质和目标区域细胞膜的特性。对于STN核团的高频电刺激可以长期改善帕金森病的主要症状，例如运动迟缓、震颤和肌强直。但对步态冻结的改善较小.并且会随时间恶化。低频刺激虽然对步态冻结有疗效，但持续时间不长，长期会加重帕金森病的主要症状。

(五)刺激模式

刺激模式影响VTA的范围，DBS刺激模式可分为单极模式、双极模式。DBS的神经调控效果主要由阴极产生，通常选择其中最有效的电极触点作为阴极。

单极模式：选择DBS电极上的一个触点设定为阴极，而将起搏器上设定为阳极。与双极刺激相比，单极模式下电流传递相对弥散放射，不易控制VTA的产生和形状。其中常用的主要为单负极刺激和双负极刺激，后者可以通过减少每个触点的VTA范围，使VTA的大小和形状更加容易控制，叠加产生的疗效与单负极刺激类似，可以通过两个阴极影响区域叠加可以覆盖更大的区域。

双极模式：在同一电极上选择有不同极性的邻近电极触点，其中一个或者更多的电极触点被设计为阴极，同时有一个或者更多的电极触点被设定为阳极。在这种模式下，产生的电流场更窄而集中，可以在电极周围产生最大的效应。为了产生与单极相等的临床效应。双极刺激需要更高的刺激强度，并会消耗更高的能量，但也更易对VTA进行控制。研究表明，到达一定电压阈值后，单极刺激通常比双极刺激的疗效更为显著。但副作用的产生也更多，间接证明了单极和双极刺激对VTA的不同影响。

二、靶区域解剖结构

由于脑组织内轴突髓鞘、直径的不同，对刺激的反应可能不同，组织的电导率和介电值不同，兴奋性和兴奋的传递都可能受影响。

(一)组织电容

人体组织内的各种液体均含有水和离子，可以导电，因而细胞膜内外因细胞内外液的存在都可导电，细胞膜不导电或者说电阻很大，而膜内外的电荷/电势不同，故细胞膜就有电容性质，形成组织电容。相比于完全依赖电容等级和刺激参数(电压和PW)的静电刺激，组织或电极电容的存在会减少VTA。于组织电容而言，在控制电流的刺激模式中，组织电容在短脉宽的情况下会产生更大的影响，因为静电性和电容性的波形之间的差别从阴极相的开始就达到了最大。2种模型之间的差别大小与电介值和刺激电压呈正相关，而长PW可能会使之消除。

(二)阻抗

1，阻抗的正常参数：患者临床DBS导联的阻抗测量值一般在500~1500欧的范围内，当阻抗值大于2000欧时可能代表导联断裂，阻抗值小于50欧时可能代表硬件短路。

2，影响因素：阻抗大小的初级决定因素主要是电极触点周围包裹层的厚度和传导性以及主要组织介质的传导性。包裹层变厚、传导性变低，都会增加包裹区域中电压的梯度，因此会使电刺激横向和纵向的传播均减少，降低刺激的影响，使VTA减少。除此之外，如导线和延长线的阻抗、单极和双极刺激等等因素都可以影响阻抗值的大小。

3，改变后的影响：在常用的电压控制的DBS中，传递进组织的电流与阻抗值成反向相关。临床中阻抗值的多变性会影响VTA的大小和形状，因此在DBS治疗中，应该更充分地考虑阻抗值的影响。

(三)核团解剖分区

接下来将针对帕金森病目前最常用的靶点STN进行详细分析。

STN又称Luys体，位于丘脑底部，平均体积约为3mm×5mm×12mm。解剖位置在前后联合中点向后约3~6mm，旁侧11~13 mm，下4~6mm。STN与帕金森病的运动障碍存在解剖学联系。是DBS治疗帕金森病的主要靶点之一，其有效性已得到公认。针对STN区域进行DBS治疗能够改善疾病症状、减少疾病的症状波动，疗效持续10年以上。

1，亚区分区：STN主要分为运动区、联络区和边缘区3个部分。在DBS中，通过刺激STN的任何区域都可使运动症状改善，刺激STN上部及未定带可以使运动迟缓改善，刺激背侧STN可以使情感和焦虑改善，刺激STN下部和黑质可以使震颤改善。但在不同的解剖位置下组织的阻抗是不同的，导致VTA也相应变化，例如在嘴侧STN边界或在白质中测量到的阻抗较低，使得传播出去的电流更多，被激活的组织容量(VTA)更大。对于STN中最佳刺激位点尚有争议，因此，需要强调的是，在放置电极时少许的偏移(约1mm)都会引起VTA形态发生改变，同样改变的还有刺激向邻近组织传播的情况。

2，邻近解剖结构：内侧和嘴侧为下丘脑;腹侧为中脑大脑脚;外侧界为内囊;背内侧为豆状束的延续;下部为位于大脑脚底的背面;后端为伸至底丘脑与中脑被盖的移行区，且与黑质的上段相延续，居黑质前端的背外侧。

3，误刺激相邻结构后的不良反应：内侧主要为复视、斜视，融合障碍，瞳孔散大，体位维持障碍;腹侧主要为抑制左旋多巴的作用，运动困难加重;前侧及背外侧主要为肌张力障碍，肌肉强直性收缩，发音困难;背侧主要为震颤减轻，运动困难的症状仍存在;后侧主要为流汗，瞳孔散大，感觉异常。

目前认为，STN区域DBS治疗效果主要来源于3部分：(1)作用于STN前-背-侧区域。(2)作用于未定带。(3)作用于白质束，尤其是STN和苍白球之间的连接。由此可见，电刺激对于STN周边组织的影响有利有弊.精确控制DBS中TA的大小和形状对于增加刺激有效区域同时减少副作用的产生是十分重要的。

三、电极因素

(一)电极设计

临床DBS电极一般是直径为1.27m，高度为1.5 mm的圆柱形触点。研究表明，改变触点的高度和直径可以调节VTA的形状和大小，即使是当触点表面积没变的情况下，低直径与高度比值的触点设计可以使VTA最大化。这是因为这种设计使得刺激可以更好平行于电极轴的传播，不用以牺牲横向的播散为代价。

数量和排布方面，DBS中传统用四触点、圆柱状电极触点。这种电极因触点面积大，容易刺激不必要的区域，进而引起肌肉收缩、构音障碍以及认知或行为障碍等副作用，因此近来研究了多种更多触点的电极。

电极的特殊设计主要包括以下4类：(1)12触点电极。环形电极等分为3个触点，共12触点。(2)16触点电极。环形电极等分为4个触点，共16触点。(3)64触点电极。电极四面对称，64个触点平均分布于四纵列，每列16个触点。(4)32触点电极。触点分为8层，每层4个触点，共32触点。这些多触点的DBS电极可以更好地操控脑刺激方向并记录局部场电位，更有目标地激活相应区域，因为它们使得电极相关的维度和位置可以通过调节每个电极触点的刺激参数来控制。脑内电流方向的可控性可以更好地控制刺激中被激活的组织容量，使得被激活组织的形状改善DBS的疗效。与此同时，随着电极触点数量的增加，人工调程会变得越来越困难，外科手术的技术也要有所改进以使最佳接触点更好的固定，因为电极一旦旋转会使一切前功尽弃删。

(二)电极电容

在控制电压的刺激模式中，电极电容会影响传导进组织的刺激电压波形(电场)。静电场和有电极电容的2种模型所产生的刺激波形的差别大小与电容值成反相关，而在长脉宽和高刺激电压的情况下会增大，这种差别会使得VTA改变。

(三)电极刺激的方向性

通过不同的电极设计等方法达到对把目标区域的定向刺激，与非定向刺激相比。对STN核团定向刺激可以显著增宽治疗窗、降低达到治疗效果所用的电流并减少电池能耗。计算模型表明，在仅用一根电极的情况下，定向刺激中被激活的VTA也显著高于非定向刺激。

四、小结

DBS作为帕金森病、意识障碍及一些精神疾病等疾病重要的治疗手段之一，如何增强其疗效并减轻副作用是研究者关注的重点。电极调控区域即VTA是反映电刺激对脑组织作用的重要参考，在对患者需要进行刺激的靶区结构(包括组织的电容和阻抗情况)有了清楚的了解后，通过改变所选用的电极、调节刺激参数，可以完成对电极调控区域大小和形状的精细控制。使其与患者的靶区形态更加吻合，使疗效更加显著而且稳定，降低副作用的发生概率，这对于针对不同患者个体进行精准医疗有着重要的意义。目前相关研究尚不充足，一些因素对VTA的影响缺乏研究，仍有很大空间。

本文选自“中华神经医学杂志2016年12月第15卷第12期”

本文作者：苏东宁，冯涛