早发性和遗传性帕金森

帕金森病可以发生于各种早发性神经疾病和神经变性疾病中。我们在下面描述了一些可导致诊断混淆的疾病。

单基因性PD

PD可以是一种遗传性/家族性神经变性疾病。40岁之前发病或有一个以上受累家属的患者值得进行遗传调查。家族性PD可以是常染色体显性遗传，例如，由于α-突触核蛋白基因编码基因突变(PARK1)或二倍/三倍体(PARK4)，或共同的LRRK2 G2019S突变所致。[72]一般而言，无法区分常染色体显性遗传的PD患者与散发性PD患者，[73]虽然有些突变，尤其是α-突触核蛋白E46K突变和三倍体，可以表现为早发性疾病，标志着早期痴呆症。[74-77]parkin(PARK2)，DJ1(PARK7)和PINK1(PARK6)突变可见于早发性疾病患者。[78]有报告称，这些基因突变患者的病程较长，具有明显的张力障碍、左旋多巴引起的运动障碍和神经精神性特点，但没有痴呆，尽管一些研究表明，这些特征与发病年龄相关，而与遗传病因无关。[78-80]

Wilson氏病 这是ATP7B基因常染色体隐性突变引起的一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，可导致肝脏、基底神经节和其他器官铜沉积。由于发病年龄，同时构音障碍，肌张力障碍，近端震颤和精神疾病通常提示另一种诊断，因此威尔逊氏病很少与PD类似。然而，临床医生需要高度怀疑裂隙灯检查及血清铜蓝蛋白检查提示Kayser–Fleischer环的年轻患者。表现为任何运动障碍和/或构音障碍的年轻人要考虑Wilson氏病，这非常重要。[45,81,82]

Huntington氏病 幼年Huntington氏病可表现为帕金森病;重要的线索是一个阳性家族史和并发额-行为(fronto-behavioural)综合征。[83]

脊髓小脑萎缩(SCA)2和3型 SCA-2和3表现为典型的Lewy小体PD，具有不对称帕金森表现，对左旋多巴反应良好，特别是在非白种人患者。[84]

额-颞痴呆伴帕金森病 额-颞痴呆症的主要类型与tau蛋白，TDP-43或FUS基因病理有关，可表现为帕金森病。额-颞痴呆伴帕金森病可以遗传，伴有MAPT，GRN或C9ORF72基因突变。明显的额叶行为综合征和阳性家族史是诊断的重要线索。 PD和进行性核上性麻痹样综合征均可出现MAPT突变引起的FTDP-17病变。[85-87]

大脑铁沉积性神经退行性疾病 这是一组疾病，伴有早发性进行性帕金森-肌张力障碍，与基底节铁沉积相关，其特征是T2-MRI低信号。上述疾病有些可表现为对左旋多巴初始应答较好，因而导致初始诊断与PD相混淆。然而，非典型特征的出现，如早期延髓受累，痉挛，锥体束征，老年痴呆症和核上性凝视麻痹，以及特征性脑成像均可提示真正的诊断。泛酸激酶相关神经变性占大脑铁沉积神经变性的50%。这是一种常染色体隐性遗传疾病，由于PANK2基因突变所致。 MR脑成像特征性显示为T2加权像“虎眼”，中心高信号，其周围的苍白球为低信号。铁沉积性神经变性是一种常染色体显性遗传疾病，具有较高的外显率，由于铁蛋白轻链基因(FTL1)突变所致。神经变性的特点是进行性刻板肌张力障碍运动，颜面部运动障碍以及认知功能正常。脑MR扫描显示基底节囊性变性，该病也可能发生“虎眼”征。其他大脑铁沉积综合征神经变性包括CP基因突变引起的acaeruloplasminaemia，小儿神经轴索营养不良，PLA2G6相关神经变性，FA2H，C19orf12，ATP13A2和其他疾病。

帕金森影像学生物标志物

虽然应用QSBB标准来检测已确诊的PD患者的敏感性和特异性较高，但应用于该病早期则比较困难，此时临床可能不符合QSBB标准(因为缺乏疾病进展，药物治疗反应方面的支持性证据或是因为真正的帕金森病运动迟缓可能难以通过体位性震颤评估)。不建议所有PD患者常规使用神经影像学检查。[93]英国国家卫生与临床优化研究所(NICE)建议帕金森症的鉴别诊断中应用脑MR扫描，但PD则没有建议， [93]同样，美国神经病学学会(AAN)指南建议，脑部MR扫描有助于区分PD与多系统萎缩。[94]在神经病学临床中，脑MR扫描可能对非典型PD特征患者有帮助，例如，下半身(症状)为主的帕金森病，严格的单侧疾病，缺乏不对称，早期泌尿道疾病及早期认知功能障碍。MRI尤其有助于复杂帕金森病的诊断——年龄较大的患者可能有进行性核上性麻痹，多系统萎缩，皮质基底节变性和血管疾病[58](表1)。

MRI可检测特异性异常，如多系统萎缩脑桥MRI T2信号变化(“十字糖霜面包”征)，以及硬膜MRI T2信号下降(图2);进行性核上性麻痹的中脑，小脑上脚萎缩(图3)。[95,96]在年轻患者中，神经变性大脑铁沉积疾病可能存在结构性基底节异常和/或大脑铁沉积。使用SPECT和(I123)ioflupane作为示踪剂(DaTscan)的多巴胺转运功能性成像已在临床实践中良好的应用，如PD，可导致黑质纹状体多巴胺能神经损伤，或很罕见的导致多巴胺转运蛋白缺失，导致DaTscan正常类型丧失。[97,98](图4)欧洲药品管理局和食品药品监督管理局DaTscan许可表明，该工具可鉴别帕金森症与其他原发性震颤，但DaTscan不能鉴别PD与其他帕金森病(如进行性核上性麻痹和多系统萎缩)。NICE和AAN推荐DaTscan用于鉴别帕金森病与原发性震颤。[93,94] DaTscan在其他与PD类似的疾病也表现为正常，包括药物引起的帕金森综合征，精神性震颤，一些中枢神经系统感染，脑积水，苍白球萎缩，X连锁性肌张力障碍，帕金森和多巴反应性肌张力障碍。在临床医生怀疑这些罕见的PD类似疾病的专家门诊中，DaTscan可能有用。[98,99]使用123iodine——间碘苄胍(123I-MIBG)心肌显像下，与非典型帕金森症相比，PD患者的心脏至纵隔平均计数比明显较低，这反映了PD的节后交感神经心脏去神经支配。[100] NICE和AAN指南目前不建议使用这种技术。[93,94]

图2 大脑T1 MR扫描(轴向)显示多系统萎缩患者“十字糖霜面包”征

图3 大脑T1 MR扫描(矢状)显示进行性核上性麻痹患者“蜂鸟”征

图4 DaTscan：多巴胺活性转运蛋白(DaT)扫描显示123I-氟1(FP-CIT)与纹状体黑质纹状体神经末梢DaT蛋白结合。(A)正常：在纹状体FP-CIT正常对称特异性结合。(B)帕金森氏病：后纹状体FP-CIT特异性结合减少，尤其是左侧(P Kempster45)。

在此研究的基础上，正在研发进一步的成像方法。7-TMR扫描可以检测到黑质结构异常。[101]弥散张量MRI和弥散加权成像，对诊断PD和其类似疾病有益。[99]经颅超声检查可以检测PD患者中脑回声增强病变。虽然这不是特异性的，它可能是PD易感性的一个标志。[99,102,103]

结论

在过去的20年里，通过使用临床标准，更好的认识和了解非PD运动障碍，以及通过更好的认识PD的非运动症状特点，PD的诊断已有了很大改善。在未来几年中，它是可能的，影像学或体液生物标记将辅助PD的临床诊断，尤其是早期PD的诊断。然而，目前，PD诊断和PD多变症状和类似症状识别中最重要的方面仍然是仔细观察症状，体征和治疗反应，以及警惕新发和非典型临床特征。

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