导读

脑深部电刺激术（deep brain stimulation, DBS）是治疗对美多芭药物反应良好的帕金森病（Parkinson’s disease, PD）患者的有效方法。高频刺激（high frequency stimulation, HFS）难以改善因长期使用DBS而同时发展的中轴症状和步态障碍。有些研究报道此类患者可通过丘脑底核（subthalamic nucleus,STN）低频刺激（low frequency stimulation, LFS）获益。

摘要

脑深部电刺激术（deep brain stimulation, DBS）是治疗对美多芭药物反应良好的帕金森病（Parkinson’s disease, PD）患者的有效方法。高频刺激（high frequency stimulation, HFS）难以改善因长期使用DBS而同时发展的中轴症状和步态障碍。有些研究报道此类患者可通过低频刺激（low frequency stimulation,  LFS）丘脑底核（subthalamic nucleus, STN）获益。本研究中，作者纳入5例DBS术前即具有左旋多巴反应性的中轴症状和步态障碍的患者，STN-HFS加重了该症状，在DBS手术一年内给予调整刺激频率至60Hz。由HFS转换至LFS（60Hz）后，所有患者的步态障碍和节段症状均得到改善，左旋多巴引起的运动障碍亦减少。所有患者均使用了腹侧触点的电刺激，同时通过每日美多芭等效计量的换算进行相对温和的改变。此项研究表明对于左旋多巴反应性的步态障碍和冻结步态的晚期PD患者，使用STN-LFS（60Hz）的临床作用。因此，激活一个更广泛的刺激领域可能促进了节段症状和中轴症状的改善，同时可能有助于治疗运动障碍[1]。

背景

众所周知， DBS-HFS改善了PD的主要症状（如震颤、运动迟缓和僵直），减少了运动障碍和运动波动。长期结果显示，STN-HFS改善主要症状，但包括冻结步态在内的中轴症状和步态障碍在平均使用HFS五年后出现恶化，提示疾病进展也影响非多巴胺能网络。一些研究表明，在治疗步态障碍和冻结步态方面，STN-LFS（60-80Hz）作用在患者进行DBS刺激数年后才发展出来。这不仅提示运动通路中存在以下子运动环路：1）基底节-丘脑皮质（产生了PD的主要症状），2）中脑运动环路（与步态和平衡有关），同时提示对不同的网络刺激有不同的反应。本研究介绍了5例术前有严重左旋多巴反应性步态障碍的患者，在DBS术后一年内，HFS使步态和中轴症状恶化，在使用LFS（60Hz）得到了良好的反应。

方法

入组5名原发性PD并进行了双侧STN的DBS手术的患者。在术后一年内使用了HFS（130-185Hz），原有步态及中轴症状均加重，然后转而使用60Hz刺激。对MDS-UPDRSIII中轴和步态子评分项目（项目9，10，12，13），以及冻结步态自评分项目（项目11）进行回顾。术前运动评分基线由CAPSIT试验得到，根据患者多巴胺响应性，分别包含临床实践中定义的关期（中断药物治疗12小时）和开期两种情况。同时，在药物开期且刺激器开机的状态下进行评分。从术后影像获得了最佳腹侧触点，进而对程控参数和DBS电极手术坐标进行确定。

表1      STN-LFS研究病例

结果

如表1所示，患者的年龄中位数为66岁（63-77岁），病程中位数为14年（7-20年）。所有患者术前均有左旋多巴反应性的冻结步态等步态障碍和中轴症状。在调整为LFS之前，使用HFS的中位时间为两个月。所有患者MDS-UPDRSIII中轴及冻结的子评分在使用HFS时均加重，但在使用LFS时减轻，且5位患者中有4位的MDS-UPDRSIII评分降低到或低于药物开期时评分。另外，使用LFS后，最大左旋多巴等效每日剂量（Levodopa equivalent daily dose, LEDD）与术前基线相比，2#患者减少了32%，而患者3#患者需要更高的LEDD。5位患者均进行了腹侧触点的刺激，其中3位患者同时进行了背侧触点的刺激。HFS和LFS之间的电压差，在右侧STN范围为0~2V，在左侧STN范围为-0.4~2.5V。

讨论

此项研究表明了STN-LFS（60Hz）使患者持续获益。患者在持续DBS刺激数年后倾向于出现难治性的中轴症状。 Moreau的团队证明了大多数患者可以在步态方面获益。一些关键点推测如下：1）左旋多巴和LFS可能存在协同性，2）腹侧触点刺激可能最有效。适当的减少研究病例LEDD是值得关注的，但是抗帕金森药和60Hz刺激之间是否具有协同性仍然需要进一步的研究证实。

一些研究显示对于多巴胺能治疗敏感的关期冻结可以从STN-DBS治疗中受益。尽管如此，STN-HFS开启早期恶化冻结步态和中轴症状仍有报道。在本研究中，3个患者（1#，3#，4#）使用了HFS后，出现MDS-UPDRSIII中轴和冻结方面评分的急剧恶化，成为所有减退中最主要的部分。这种急剧恶化现象的普遍性尚不清楚，无论是从广泛的单电极研究综述中，还是术后脑影像方面，都找不到电极位置不良的证据。目前，病程长短、表型差别、非多巴胺能回路是否是影响因素并不知晓，但是STN 60Hz刺激使患者的左旋多巴反应性中轴症状和步态障碍得到改善。

目前普遍认为，运动迟缓和静止性震颤可被持续性的介于130~180Hz的HFS所改善，同时STN刺激频率<30Hz使运动不能加重。这个假定目前受到了挑战，值得注意的是接受60Hz LFS的5位患者中4位患者的UPDRSIII总评分并未比术前药物开期的水平加重。这4位患者（1#，2#，4#，5#）均接受双侧单极刺激点的设置，从而使刺激的范围扩大。曾有研究报道，对STN的背外侧区域进行刺激可引起节段症状的快速反应。Khoo团队近期开展的随机双盲交叉试验显示，合理选择腹侧触点为PD患者的运动表现和步态提供了最优的获益。有趣的是，在Moreau等人的研究中，从60Hz刺激中获益的大部分人也是选用腹侧刺激触点。本研究中对60Hz刺激获益的患者都需要腹侧触点的刺激：1#和3#患者接受次优的60Hz刺激数周后更换为腹侧触点，2#、4#、5#患者在更换至60Hz刺激后立即采用了腹侧触点，立即产生了改善。参加此项试验的患者大多数没有静止性震颤，因此该试验提示60Hz刺激可能更易于用于运动不能-肌强直型的患者。

神经元组群存在固有的震荡，这些震荡可能通过子回路的内部同步化形成了大型的功能网络，从而在认知和感知运动活动起到作用。某些异常子回路受到并服从于不同频率共振的调节，从而产生有意义的临床结果。在此项研究中使用双侧单极的设置，特别是有腹侧和背侧刺激的大多数患者说明了这一概念。另外，所有患者通过腹侧触点进行刺激的结果也反映出可能存在特殊运动环路与神经解剖学分布不同的可能。因此，可以认为此项研究结果与脚桥核（Pedunculopontine nucleus, PPN）的传出纤维有关，因为它与小脑、丘脑和额叶执行区域存在相互连接，同时它还参与步态的启动和运动。对于左旋多巴抵抗的步态障碍和冻结步态的PD患者，使用PPN-DBS LFS（25Hz）可能可以获益，更进一步的研究已证明其与STN-DBS有协同作用。

晚期PD患者的步态障碍不仅与PPN和中脑运动区有关，下行黑质脑桥投射纤维也应该包含在该体系内，因为近期研究表明黑质网状部向PPN核团投射出GABA能传出神经纤维，调控它的活动。在此项研究中，STN电极的腹侧触点一般安置在STN-SNr边缘区域，因此60Hz刺激的作用机制可能与调节黑质有关。

结论

这一系列的研究证明，对于DBS术前具有左旋多巴反应性的中轴和步态障碍的PD患者，术后程控早期给予STN 60Hz 刺激是有效的。伴随着大多数有适应征患者的腹侧和背侧触点刺激的应用，在控制节段症状的同时，改善中轴和步态障碍，以及运动障碍的减少均成为可能。

此项研究的主要局限性在于该研究是回顾性研究，未来需要随机、双盲研究进一步探讨早期60Hz STN-DBS刺激对于共分离运动通路的作用。生理学和影像模式对于共分离运动通路的研究，可以为确定手术靶点和优化程控提供指导。

参考文献

Ramdhani RA, Patel A, Swope D, Kopell BH: Early Use of 60 Hz Frequency Subthalamic Stimulation in Parkinson\‘s Disease: A Case Series and Review. Neuromodulation 2015, 18(8):664-669.