帕金森病作为神经科的三大疾病之一，其诊断和治疗都十分复杂，其诊断目前可以参考MDS发布的2015年版诊断标准，治疗国内也有相应指南，但是其药物种类多样，临床应用十分复杂。

由于这些药物需要患者终身服用，因此其副作用对于帕金森病患者和神经科医生而言都是十分重要的。在此对目前应用的一些经典药物的副作用做一简单盘点。

表 抗帕金森药物的副作用分类

多数帕金森病药物都可能出现的副作用

神经精神方面

睡眠障碍

胃肠道反应

直立性低血压

水肿

某种药物或某类药物特异性的副作用

金刚烷胺和网状青斑

麦角相关副作用

左旋多巴和黑色素瘤

托卡朋和肝毒性

其他

多数帕金森病药物都可能出现的副作用

1、神经精神副作用

左旋多巴诱导的幻觉是一个相对常见的副作用，不过在治疗的早期相对较少出现。有研究提示，在左旋多巴治疗的头两年里，幻觉的发生率仅仅3.3%，不过随着用药时间的延长，幻觉的出现率也越来越高。此外，高龄患者也更容易出现幻觉。

幻觉也可以出现在多巴胺受体激动剂单药治疗的患者中，包括普拉克索和罗匹尼罗。与左旋多巴相比，普拉克索引起的幻觉出现率在头两年更高，达到9.3%，且在加药阶段更容易出现。此外，罗匹尼罗在用药的前5年里引起幻觉的概率为17.3%，即便如此，各个专家仍然认为，非麦角衍生物仍然优于麦角衍生物。

此外，有报道称COMT抑制剂、司来吉兰、金刚烷胺、抗胆碱能药物也可以使患者出现幻觉。

左旋多巴、所有的多巴胺受体激动剂和抗胆碱能药都有可能导致意识障碍，尤其是在老年患者和有认知功能障碍的患者中。抗胆碱能药物常常会引起认知功能损害，包括记忆力下降、注意力下降、额叶功能障碍等。

2、睡眠障碍

帕金森病自身和睡眠障碍也有着密切的关系，所以当PD患者出现睡眠障碍时，很难判断出这一表现是由于疾病本身的进展导致，还是由于抗帕金森病的药物副作用导致。比如说，PD的睡眠障碍的出现，和患者年龄、左旋多巴的剂量以及“开关现象”的出现率都呈现增长关系。

通常来讲，提起抗帕金森病药物引起睡眠障碍，我们最先想到的就是司来吉兰，一般认为应该在中午之前服用，也有专家的经验是最后一次用药应该在下午两点之前，总之不能在傍晚和晚上服用。

实际上，左旋多巴和所有的多巴胺受体激动剂都有可能和失眠有关。此外，金刚烷胺也可能引起睡眠障碍，故指南也指出，末次金刚烷胺应在下午4点之前服用。

白天过多困倦Excessive daytime somnolence(EDS)在帕金森患者群中相当常见，流行病学调查提示可能有16%的帕金森病患者存在这种情况，可能与疾病进展，左旋多巴的治疗以及认知功能损害有关系。

3、胃肠道反应

恶心和呕吐是非常常见的抗帕金森病药物的胃肠道副作用，然而其在未经治疗的帕金森病患者中却并不常见。

高达80%的患者在刚开始使用左旋多巴时都会出现厌食、恶心、呕吐和上腹部不适、烧心、腹胀等症状。所以笔者在行美多芭冲击试验时会先让患者口服一片吗丁啉来预防胃肠道反应，即便如此，一年里面还是可以碰到一两个因为胃肠道反应太过明显甚至无法配合完成UPDRS-III的评估。

此外，几乎所有的抗帕金森药物都有可能导致恶心，包括司来吉兰、所有的多巴胺受体激动剂和COMT抑制剂托卡朋和恩托卡朋。而厌食则是托卡朋和司来吉兰的较常见的副作用。这种副作用可能导致一过性的体重减轻。

当患者使用COMT抑制剂治疗时，腹泻是一个十分常见的非多巴胺能副作用，甚至可以在患者停药后出现。个案报告也报道了恩他卡朋和达灵复(stalevo，恩他卡朋、卡比多巴、左旋多巴的混合制剂)可以引发肠炎。

在少数的病例报道中，多巴脱羧酶抑制剂苄丝肼也可以引起腹泻。单次苄丝肼的量大于25mg时，引起腹泻的风险显著增高。因为药物的相互作用，托卡朋可以使苄丝肼浓度上升，故美多芭(左旋多巴/苄丝肼)和托卡朋应该避免联用。

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直立性低血压

直立性低血压一般又被称为体位性低血压，通常是指由卧位转为立位时，收缩压下降至少20 mmHg或者舒张压下降至少10 mmHg。直立性低血压常常被认为是PD的自主神经功能症障碍的表现，出现率在8.7%～58.2%。但也有专家认为，其可能是疾病本身的特点，也有可能是部分抗帕金森药物的副作用。

左旋多巴和多巴胺受体激动剂常常可以引起直立性低血压。此外，麦角碱类和非麦角碱多巴胺受体激动剂可能会引起突然的血压降低，虽然仅仅一小部分患者可能会出现症状，此外这种反应在第一次应用时就会出现，故多巴胺受体激动剂使用时应该小剂量起始，缓慢滴定。

在多巴胺受体激动剂中，普拉克索是仅有的被认为单药治疗时不会出现直立性低血压的药物。司来吉兰和COMT抑制剂(托卡朋和恩托卡朋)都有可能引起直立性低血压。金刚烷胺和抗胆碱能药一般认为不会引起低血压。

5、水肿

多巴胺受体激动剂和金刚烷胺相关的周围水肿常常发生在下肢以及踝关节，发生率一般在5%～40%。

CALM-PD研究的回顾性研究显示，普拉克索引起的周围水肿常常发生在女性患者和伴发心脏疾病的患者。也有病例报道提示，与普拉克索相关的淋巴水肿在停药后可好转。在一个长程的罗匹尼罗的研究中，38.6%的患者可能会出现周围水肿。吡贝地尔发生周围水肿概率较低，约5%。

某种药物或某类药物的特异性副作用

1、金刚烷胺和网状青斑

网状青斑是一种出现在四肢皮肤的青紫色网状改变，皮肤受寒时也可以出现类似的表现。网状青斑也可以出现在药物介导的红斑狼疮以及其他的一些系统性疾病中，其本质是真皮层血管的血管炎。

在抗帕金森病药物中，网状青斑是金刚烷胺的特异性副作用，不会出现在其他的抗帕金森病药物中。早期的研究提示，在至少应用200 mg/的金刚烷胺的患者中，网状青斑的出现率是29%。这种副作用在男性患者和女性患者中均可以出现，部分研究认为女性患者中出现概率更高一些。

网状青斑最早可以出现在治疗的前2～4周，最早常累及下肢，逐渐向上肢、躯干发展，但从不累及颜面部。金刚烷胺停药后，网状青斑常常需要超过6～12周才会消失。

2、麦角相关副作用

早在20余年前，就有病例报道描述了麦角类多巴胺受体激动剂，如溴隐亭、硫丙麦角林、卡麦角林等，可能导致多种器官纤维化，如胸膜、心包、腹膜等。后续又有一些研究显示了麦角类多巴胺受体激动剂硫丙麦角林和卡麦角林与心瓣膜纤维化相关。可能的病理生理学机制是心瓣膜部位的5羟色胺2B(5-HT2B)受体的激活刺激了心内膜的成纤维细胞的生长。该假说后来被一个大型的队列研究所证实。

硫丙麦角林和卡麦角林确实可以提高纤维化的发生率，其作用和剂量相关(超过3 mg/d)，两种药物分别提高了7倍和5倍，并且两种药物都和5-HT2B有很强的相关性。罗匹尼罗、普拉克索、罗替戈汀并没有这样的作用。

正因如此，据FDA的出版资料显示，硫丙麦角林才被制药商撤出市场。在欧洲和日本，硫丙麦角林和卡麦角林倒是没有直接撤市，不过加了如下两个条件：多巴胺受体激动剂作为二线选择，每日最大剂量为3 mg。

所以在临床上，不得不使用上述药物时，应注意定期行心超检查，并且注意剂量不能过高。患者原先就存在器官纤维化情况以及心脏瓣膜疾病为该类药物的禁忌证。

3、左旋多巴和黑色素瘤

理论上讲左旋多巴和恶性黑色素瘤之间存在相关性。所以息宁的说明书上的禁忌证一栏明确写着“因为左旋多巴可能会激活恶性黑色素瘤，所以疑有皮肤损伤或者有恶性黑色素瘤病史的患者禁用本品”。

4托卡朋和肝毒性

肝功能异常是COMT抑制剂治疗的禁忌证，因为COMT抑制剂有潜在的肝毒性。在托卡朋入市后，出现过3例患者因急性肝衰竭死亡的患者，导致了托卡朋被撤出了欧洲市场。不过，后续的安全评估又使其于2004年重新获准进入欧洲市场，因为后续的研究认为，在正确的监控下，托卡朋引起的不可逆性肝损伤基本上是微不足道的。

托卡朋现在作为二线的COMT抑制剂来治疗症状波动的晚期帕金森病，尽管如此，定期监测肝酶还是必要的。

5、多巴胺受体激动剂与心功能不全

2012年，FDA第一次宣称普拉克索和心功能不全的发生可能有关。制药商的流行病学研究提示，普拉克索导致心功能不全发生率上升的RR为1.86，而卡麦角林为2.07。还有研究表明，普拉克索导致心功能不全的风险在用药的前三个月特别明显，而80岁以上年龄的患者为高危人群。

此外，还有少量的病例报道显示金刚烷胺也可能引起心功能不全。

其他

多巴胺会影响胰岛素分泌。很多文献提示了左旋多巴会抑制胰岛β细胞分泌胰岛素。此外，还有研究表明左旋多巴的应用会导致患者出现糖耐量异常，并且可以使胆固醇水平升高约10%。

小结

根据各个主要药物的说明书并复习一些文献总结至此，如有遗漏欢迎补充。最后特别要强调一点，很多抗帕金森病药物都有运动障碍的副作用，但在这方面，笔者自身临床经验不足，而这也不是看了几篇文献、指南以及药物说明书就能弥补的，在本文中未提到并不是没有。

除了上述提到的并发症外，很多抗帕金森病药物还会使患者出现便秘、疲劳等症状，相关文献不够多且无法和疾病本身症状有效鉴别，故此处也不多提。

参考文献：

[1] Csoti I, Jost W H, Reichmann H. Parkinson\\‘s disease between internal medicine and neurology[J]. J Neural Transm (Vienna),2016,123(1):3-17.

[2] Ishida S, Sugino M, Hosokawa T, et al. Amiodarone-induced liver cirrhosis and parkinsonism: a case report[J]. Clin Neuropathol,2010,29(2):84-88.

[3] Orr C F, Ahlskog J E. Frequency, characteristics, and risk factors for amiodarone neurotoxicity[J]. Arch Neurol,2009,66(7):865-869.

[4] Mokhles M M, Trifiro G, Dieleman J P, et al. The risk of new onset heart failure associated with dopamine agonist use in Parkinson\\‘s disease[J]. Pharmacol Res,2012,65(3):358-364.

[5] Singer C. Adverse effects in the treatment of Parkinson\\‘s disease[J]. Expert Rev Neurother,2002,2(1):105-118.

[6] 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组. 中国帕金森病治疗指南(第三版)[J]. 中华神经科杂志,2014(6):428-433.

[7] 各大常用抗PD药物说明书.