迷走神经刺激在难治性癫痫治疗中的应用
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VNS的发展历史

在人类探索生命奥秘伊始,神秘的脑就一直是众多前辈先驱不懈探索的圣地。1875年克顿率先在兔与猴的大脑皮层测到电活动之前,人们对大脑的认识一直徘徊在大体结构的解剖层面,医生们只能通过观察脑出血或脑外伤患者的症状与体征间接的、有限的推测其损伤脑区的功能。直到1924年,精神科医生汉斯贝鲁加发现人脑也能产生电信号,并在1929年率先发表《人脑的电信号》一文,从而将人们对脑的探索推进了电生理时代。1933年,尔多里安等人进一步证实了脑电信号的存在,同时期脑电设备研发生产公司的发展,为进一步探索脑提供了良好的技术支持。脑电理论就此逐步发展起来。

脑电技术的逐步发展,让人们对癫痫有了新的认识,认识到其并不是由于鬼怪附身所致,而是大脑皮层间的异常放电和传导所致,这一度令当时的医生们兴奋不已,开始了大量治疗这一“脑电异常”疾病的尝试。

1938年,Bailey等人发现刺激猫的迷走神经可以引起其脑电信号发生改变;这一发现为人们治疗癫痫提出了新的思路。Cooper等人最早尝试通过刺激大脑来治疗癫痫,但是效果并不理想。经过不断地尝试,终于在1967年,Stoica等发现迷走神经刺激可以明显减低士的宁(一种过量可导致全身强直性痉挛发作的中枢性兴奋剂)引起的大脑皮层棘波发放,这不难让人们想到:可以通过刺激癫痫患者的迷走神经减少其皮层的棘波发放,从而减轻或是减少癫痫的发作。

上世纪90年代, Penry研制出第一台迷走神经刺激器,(是一种)类似心脏起搏器的电脉冲发生装置,并配有导线,手术时将脉冲发生器埋置在胸部皮下,脉冲刺激通过皮下导线传导至缠绕在癫痫患者一侧(一般为左侧)的迷走神经上,如下图为VNS系统:包括脉冲发生器,导线两部分组成。

      那么,VNS的原理到底是什么呢?1987年Amelio发现迷走神经投射区存在大量的γ-氨基丁酸(GABA),而GABA是哺乳动物中枢神经系统中重要的抑制性神经传递物质,约30%的中枢神经突触部位以GABA为递质。GABA可以降低神经元活性,防止神经细胞过度兴奋,能结合抗焦虑的中枢受体并使之激活,在与其他一些物质的协同作用下,减少焦虑相关的信息抵达脑的情感中枢,从而达到抗焦虑,改善睡眠,甚至通过调节中枢神经系统达到降血压的效果。所以,人们推测通过适当的电脉冲刺激,增加了迷走神经脑端投射区GABA的产生与释放,抑制相应神经元活性,减少癫痫灶的异常放电,从而减少或阻止癫痫的发作。

在前期试验探索及研究的基础上,1997年7月美国食品和药物管理局(FDA)批准使用迷走神经刺激器(VNS)作为药物难治性癫痫的辅助治疗手段。2000年7月3日我国食品药品监督管理局正式批准开展VNS。

VNS的疗效

目前全球共有超过13万名患者进行VNS系统的植入,我国累计超过1000例患者接受了VNS治疗。VNS手术完成后,一般2-3周开机,开机程控是VNS治疗的真正开始,没有合理的程控就没有理想的疗效。开机后周期性的程控,为随访观察患者的病情变化从而研究VNS的疗效及探索最佳的刺激方式提供了有意义的帮助。

早期研究最具代表性的为1994年Ben-Menachem等人及1998年Handforth等人的多中心随机对照前瞻性试验,该两组研究获得了I级循证医学证据,从而推动了VNS的广泛运用。上述两个试验组的患者癫痫发作频率均有所降低,经高频和低频刺激组总体分级均有所改善,但前者的改善更为明显,与基线相比,经高频VNS能够显著降低癫痫发作,而低频VNS无显著作用。另外,全面性癫痫发作与复杂部分性发作均有所减少,且与是否有先兆无关。

Ben-Menchem等的研究,是一个小型的,基本的RCT研究,其研究表明VNS在减少癫痫发作方面具有安全性及潜在有效性。Handforth等则通过一个更大且高完成率的(99%)队列性研究证实了这些结论。

随着研究的不断进展,VNS的疗效进一步得到确认。VNS的有效性在一定程度内随治疗时间的延长而增加。大宗病例统计,VNS术后24个月癫痫发作次数平均减少50%左右,5%-9%的患者发作完全停止,17%的患者发作次数减少90%以上,30%的患者减少75%以上,55%的患者减少50%以上。但也有大约13%的患者癫痫发作次数仅减少30%~50%,还有约10%的患者无效。一组3822例患者,VNS术后3,6,12,18和24个月癫痫发作次数分别减少47.0%,52.9%,60.0%,62.7%和66.7%。术后24个月,8.3%的患者发作完全停止,26.8%的患者发作次数减少90%以上,43.7%的患者减少75%以上,62.2%的患者减少50%以上。

VNS的长期有效性也有所证实,在Englot DJ等人2-4年的随访中,63%的患者癫痫发作频率降低50%以上,8.2%的患者癫痫症状得到了完全控制。Alexopoulos的研究表明,VNS治疗3、6、12、24和36个月时癫痫发作分别减少56%、50%、63%、83%和74%。10.1%的患者超过6个月未再有癫痫发作,但也有部分患者因疗效不满意或感染而中断治疗。Kuba等对90例接受VNS手术5年以上的患者进行回顾性、多中心、开放标签随访研究,随访5-7年,发现患者发作次数由41.2次/月下降至14.9次/月,癫痫发作平均减少55.9%,5.5%的患者癫痫发作完全停止,15.5%的患者减少超过90%。总体来说,VNS治疗使50~60%的患者癫痫发作频率降低50%以上,治疗的有效率在治疗开始2年内随着治疗时间的延长而增加,大致稳定在治疗开始两年后,并长期保持。

VNS术后程控的参数因不同患者个人体质,疾病情况及用药情况的不同而有所不同,根据目前主流研究,认为高频刺激较低频刺激有较明显的改善作用,而低频刺激无显著作用。电流强度一般在3mA以下,大宗病例统计表明电流强度大于1mA才有治疗作用。而脉宽,刺激间隔,每次刺激持续时间等均为可调,这为个体化治疗带来了可能,也为数据分析带来了困难,目前暂无权威的程控指南发布。迷走神经电刺激治疗的副作用有声音变化,喉咙感觉异常,呼吸困难和咳嗽等。有11%~12%的患者出现感染情况,但未见死亡病例报告。有研究报道,根据患者个体的不同,制定个性化的程控策略可明显减少患者的副作用出现率。

2017年度“北京市卫生与健康科技成果与适宜技术推广项目”基金的支持下,我科孟凡刚教授开展了“难治性癫痫的迷走神经电刺激术治疗技术的推广”项目,目前该课题正在我院顺利进行,难治性癫痫的VNS治疗的普及与推广工作,可形成VNS手术治疗技术规范及术后VNS程控规范,使难治性癫痫VNS的治疗广泛开展,解决目前难治性癫痫VNS治疗的地域分布不均、技术水平不一的问题,打破VNS手术技术及VNS术后程控的技术壁垒。随着国产迷走神经刺激器投入临床使用,将极大的促进国产迷走神经刺激器制造业的发展,同时使越来越多的难治性癫痫患者得到治疗,改善国民身体健康素质。

此文章内容仅代表医生观点,仅供参考。涉及用药、治疗等问题请到当地医院就诊,谨遵医嘱!
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