3. 失眠的药物治疗

尽管具有催眠作用的药物种类繁多，但其中大多数药物的主要用途并不是治疗失眠。目前临床治疗失眠的药物主要包括苯二氮卓类受体激动剂、具有催眠效果的抗抑郁药物和褪黑素受体激动剂。抗组胺药物（如苯海拉明）、褪黑素以及缬草提取物虽然具有催眠作用，但是现有的临床研究证据有限，不宜作为失眠常规用药[10]。酒精（乙醇）不能用于治疗失眠。

3.1 苯二氮卓类受体激动剂 苯二氮卓类受体激动剂（benzodiazepine receptor agonists，BZRAs）分为传统的苯二氮卓类药物（benzodiazepine drugs, BZDs）和新型非苯二氮卓类药物（nonbenzodiazepine drugs, non-BZDs）。BZDs于20世纪60年代开始使用，非选择性作用于γ氨基丁酸受体，发挥镇静、抗焦虑、肌松和抗惊厥作用。20世纪80年代开始，以唑吡坦（zolpidem）为代表的non-BZDs先后应用于失眠的临床治疗，它们具有更高的受体选择性，主要发挥催眠作用。

临床上使用的BZDs种类较多，如阿普唑仑（alprazolam）、氯氮卓（chlordiazepoxide）、地西泮（diazepam）、艾司唑仑（estazolam）、氟西泮（flurazepam）、劳拉西泮（lorazepam）、夸西泮（quazepam）、替马西泮（temazepam）、三唑仑（triazolam）、咪哒唑仑（midazolam）等，这些药物的半衰期差异较大，但是服药后的达峰时间（Tmax）均在1~2h，因而可以缩短失眠者的睡眠潜伏期，并增加总睡眠时间。BZDs的不良反应包括日间困倦、头昏、肌张力减退、跌倒、认知功能减退等[11-13]，老年患者应用时尤须注意药物的肌松作用和跌倒风险。使用中-短效BZDs治疗失眠时有可能引起反跳性失眠。持续使用BZDs后，在停药时可能会出现戒断症状，如焦虑、易激惹，对于有物质滥用史的失眠患者需要考虑到潜在的药物滥用风险。BZDs禁用于妊娠或泌乳期的妇女、肝肾功能损害者、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者以及重度通气功能缺损者。

non-BZDs包括唑吡坦、唑吡坦控释剂（zolpidem-CR）、佐匹克隆（zopiclone）、右佐匹克隆（eszopiclone）和扎来普隆（zaleplon），具有与BZDs类似的催眠疗效[14,15]。由于non-BZDs半衰期短，次日残余效应被最大程度的降低，一般不产生日间困倦，也不容易产生药物依赖，治疗失眠安全、有效，长期使用无显著药物不良反应[16-19]，只是有可能会在突然停药后发生一过性的失眠反弹[20]。

部分BZRAs药物安全性评估见表1。

3.2  具有催眠作用的抗抑郁药物  部分抗抑郁药具有催眠镇静作用，在失眠伴随抑郁、焦虑心境时应用较为有效[9]。（1）三环类抗抑郁药物：大部分常规剂量使用的三环类抗抑郁药物，如阿米替林（amitriptyline）能够缩短睡眠潜伏期、减少睡眠中觉醒；增加睡眠时间、提高睡眠效率，但这些药物同时减少慢波睡眠，不同程度减少REM睡眠，且不良反应多，如抗胆碱能药物不良反应的口干﹑心率加快﹑排尿困难等，因此不作为失眠的首选药物。但是小剂量的多塞平 (1~6mg)通过抗组胺机制可以改善成年以及老年慢性失眠患者的睡眠状况，且临床耐受性良好，无戒断效应[21,22]。（2）选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）：大部分药物没有特异性催眠作用，但可以通过治疗抑郁和焦虑障碍而改善失眠症状。部分SSRIs延长睡眠潜伏期，增加睡眠中的觉醒，减少睡眠时间和睡眠效率，减少慢波睡眠，不同程度减少REM睡眠时间，可能增加周期性肢体运动和NREM睡眠期的眼活动。因此，某些患者在服用时甚至可能加重其失眠症状。（3）其它抗抑郁药物：米氮平(mirtazapine)能缓解抑郁患者的睡眠障碍症状；文拉法新(venlafaxine)可治疗抑郁症伴发焦虑而改善失眠；曲唑酮(trazodone)抗抑郁作用比较弱，但催眠作用比较强，可以用于治疗失眠和催眠药物停药后的失眠反弹。（4）抗抑郁药物与唑吡坦等BZRAs联合应用：慢性失眠常与抑郁症状同时存在，在应用抗抑郁药物治疗的开始阶段，同时联合使用短效BZRAs有益于尽快改善失眠症状，提高患者依从性。例如，唑吡坦和帕罗西汀(paroxetine)联用可以快速缓解失眠症状，提高生活质量，同时协同改善抑郁和焦虑症状[23]。

3.3 褪黑素和褪黑素受体激动剂  褪黑素参与调节睡眠-觉醒周期，可以改善时差变化引起的症状、睡眠时相延迟综合征和昼夜节律失调性睡眠障碍，但由于临床应用尚无一致性结论[24]，故不建议将褪黑素作为催眠药物来使用。褪黑素受体激动剂包括雷美尔通（ramelteon）、特斯美尔通(tasimelteon)、阿戈美拉汀(agomelatine)等。雷美尔通和特斯美尔通能缩短睡眠潜伏期、提高睡眠效率、增加总睡眠时间，可用于治疗以入睡困难为主诉的失眠以及昼夜节律失调性睡眠障碍[25,26]。此外，雷美尔通对于合并睡眠呼吸障碍的失眠患者安全有效。阿戈美拉汀既是褪黑素受体激动剂也是5-羟色胺受体拮抗剂，因此具有抗抑郁效能，能够改善抑郁障碍相关的失眠，缩短睡眠潜伏期，增加睡眠连续性[27]。与BZDs药物不同，褪黑素受体激动剂没有药物依赖性，也不会产生戒断症状，可以作为不能耐受前述催眠药物患者以及已经发生药物依赖患者的替代治疗。

常用镇静催眠药物的用法用量和主要适应症参见表2。

3.4  药物治疗失眠的具体建议  药物治疗的关键在于把握获益与风险的平衡。在选择干预药物时需要考虑症状的针对性、既往用药反应、患者一般状况、当前用药的相互作用、药物不良反应以及现患的其他疾病。在遵循治疗原则的同时还需兼顾个体化原则。

3.4.1给药方式  苯二氮卓类受体激动剂的一般在夜间睡前给药，每晚服用一次，称之为药物连续治疗。对于慢性失眠患者，从安全角度和服药的依从性方面考虑，提倡药物间歇治疗，即每周选择数晚服药而不是连续每晚用药。间歇治疗具体间隔的频次尚无定论，推荐间歇给药的频率为每周3-5次[19,28,29]。至于具体哪一晚给药更合适？针对唑吡坦的临床试验结果认为，应由患者根据睡眠需求“按需”服用[30-32]（II级推荐）。“按需”的具体决策可参考如下标准[8]：（1）预期入睡困难时：于上床睡眠前5-10分钟服用；（2）根据夜间睡眠的需求：于上床后30分钟仍不能入睡时服用；（3）夜间醒来无法再次入睡，且距预期起床时间大于5小时，可以服用（仅适合使用短半衰期药物）；（4）根据白天活动的需求（次日有重要工作或事务时）：于睡前服用。具有催眠作用的抗抑郁药物和褪黑素受体激动剂于睡前服用。由于药理学机制不同，抗抑郁剂一般不采用间歇给药或按需用药的方式。褪黑素受体激动剂是否可以间歇给药或按需服用有待进一步研究。

3.4.2 疗程  失眠的药物治疗时程没有明确规定，应根据患者情况调整剂量和维持时间。小于4周的药物干预可选择连续治疗，超过4周的药物干预需重新评估，必要时变更干预方案或者根据患者睡眠改善状况适时采用间歇治疗（II级推荐）。

3.4.3 变更药物  换药指征包括：（1）推荐的治疗剂量无效；（2）产生耐受性；（3）不良反应严重；（4）与治疗其他疾病的药物有相互作用；（5）使用超过6个月；（6）高危人群（有成瘾史的患者）。换药的选择参见序贯治疗方案。

3.4.4 终止治疗  当患者感觉能够自我控制睡眠时，可考虑逐渐停药。如失眠与其他疾病（如抑郁障碍等）或生活事件相关，当病因去除后，也应考虑停用镇静催眠药物。推荐的停药原则：（1）避免突然终止药物治疗，减少失眠反弹（II级推荐）；（2）停药应逐步减停，有时需要数周至数月时间，如在停药过程中出现严重或持续的精神症状，应对患者进行重新评估（II级推荐）；（3）常用的减量方法为逐步减少夜间用药量和/或变更连续治疗为间歇治疗（III级推荐）；

3.4.5 药物治疗无效时的处理  部分失眠患者对药物治疗反应有限，或者是仅能获得一过性的睡眠改善。此外，一些失眠患者同时罹患多种疾病，多种药物同时应用存在药物交互反应，干扰治疗效果。当规范的药物治疗无法获得满意效果时，推荐将认知行为干预作为添加或替代的治疗手段（I级推荐）。

3.4.6 推荐的失眠药物治疗策略（5-8可视为序贯方案）：

（1）失眠继发于或伴发于其它疾病时，应同时治疗原发或伴发疾病。

（2）药物治疗的同时应当帮助患者建立健康的睡眠习惯。

（3）药物治疗开始后应监测并评估患者的治疗反应。长期、难治性失眠应在专科医生指导下用药。

（4）如具备条件，应在药物干预的同时进行认知行为治疗（I级推荐）

（5）原发性失眠首选短效苯二氮卓类受体激动剂，如唑吡坦、佐匹克隆和扎来普隆（II级推荐）

（6）如首选药物无效或无法依从，更换为另一种短-中效的苯二氮卓类受体激动剂或者褪黑素受体激动剂（II级推荐）

（7）添加具有镇静作用的抗抑郁药物（如多塞平、曲唑酮、米氮平或帕罗西汀等），尤其适用于伴随焦虑/抑郁症状的失眠患者（II级推荐）

（8）苯二氮卓类受体激动剂或褪黑素受体激动剂可以与抗抑郁剂联合应用（II级推荐）

（9）老年患者推荐应用non-BZDs药物或褪黑素受体激动剂（II级推荐）

（10）抗组胺药物、抗过敏药物以及其他辅助睡眠的非处方药不用于慢性失眠的治疗

（11）对于长期应用镇静催眠药物的慢性失眠患者，不提倡药物连续治疗，建议采用间歇治疗或按需治疗的服药方式（见下文），同时建议每4周进行一次评估（III级推荐）