当前位置:寻医问药专家网 > 王亚明专家个人网站 > 文章列表 > 医学科普 > 文章详情

弥漫大B细胞淋巴瘤中枢神经系统侵犯的预防与治疗

标签:淋巴瘤 医学科普 | 作者:王亚明 | 发表时间:2016-11-17 13:44:39

弥漫大B 细胞淋巴瘤(DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤(NHL)中最多见的病理类型。尽管利妥昔单抗联合化疗的方案显著提高了患者的缓解率,延长了总生存期,但中枢神经系统(CNS)复发仍然是目前的治疗难点。

不同报道显示DLBCL CNS 复发率为1.1%~ 10.4%,复发后患者往往难以再获缓解且预后很差,多数在半年内死亡。控制DLBCL 的CNS 复发关键点是及时识别CNS 受累并加以有效预防,一旦临床复发,目前缺少有效的治疗手段。我们将重点探讨DLBCL CNS受累的预防。

一、DLBCL中CNS累及的高危因素

DLBCL 的CNS 累及缺乏可用于监测的分子学特殊标志,高危人群的判断主要依据初诊时的临床资料。多个回顾性的研究结果显示CNS受累的高危因素包括高国际预后指数(IPI)评分、LDH 升高、结外受累部位≥2 处等,DLBCL 累及部位也与CNS受累相关,如睾丸、硬膜外、副鼻窦、骨髓、乳腺等部位受累也是CNS 复发的高危因素,上述患者均为美国国立综合癌症网(NCCN)指南中所定义的CNS受累的高危人群;同样有多屁道显示原发肾上腺NHL患者CNS事件多发。

挪威Hollender 等提出判断NHL 患者CNS 高危受累的5 个参数,包括LDH升高、年龄<60 岁、白蛋白水平<35 g/L、腹膜后淋巴结受累、结外侵犯部位≥2 处,当具有其中的4 个因素时,患者5 年CNS复发率超过25%;

RICOVER60是迄今病例数最多的一项探讨DLBCL 的CNS 复发高危因素的前瞻性研究,1 217 例患者中CNS 复发率为4.8%,研究结果显示结外侵犯部位≥2 处、LDH升高、B症状为CNS复发的高危因素,当三者均具备时患者2 年CNS 复发率为23.8%。

二、鞘内注射是否是有效的预防手段?

DLBCL 的CNS 复发往往出现在获得缓解后1 年内,如此早期的复发推测与CNS 是肿瘤细胞的庇护所,可以逃避化疗药物的作用有关,由此理论上CNS 预防性治疗应该可以减少其复发。

2005 年英国一项159 个中心的问卷调查结果显示,96%的临床医师均会根据NHL患者的危险度分层进行CNS 预防性治疗,其中95%的患者采取鞘内注射甲氨蝶呤(MTX)±阿糖胞苷(Ara-C),仅有5%采用全身治疗(MTX为主方案)。

RICOVER60试验设计对高危患者给予MTX鞘内注射,但实际上在210 例高危患者中只有120 例(57.1%)完成鞘内注射MTX,另有近一半的患者未按设计进行预防治疗,这正好验证了鞘内注射MTX在预防DLBCL的CNS复发中的作用。

结果显示鞘内注射和未注射MTX的两组患者CNS 复发率分别为2.5%和4.4%,差异无统计学意义,提示在利妥昔单抗时代,鞘内注射MTX预防DLBCL 的CNS 复发似乎无效。其他研究也得出同样的结论(表1)。

单纯鞘内注射无法减少复发的原因和复发后CNS受累部位有关,迄今全球28 个关于DLBCL 的CNS 复发报道的693 例患者,复发时仅表现为软脑膜受累的占41%,59%的患者单独或合并脑实质的受累,而单纯鞘内注射则对脑实质病灶的疗效有限。

三、利妥昔单抗时代DLBCL的CNS复发预防

临床资料显示利妥昔单抗的使用本身较单纯化疗可以减少CNS的复发,2010 年加拿大Villa 等对435 例DLBCL患者进行回顾性分析,CHOP(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松)诱导化疗组患者3 年CNS复发率为9.7%,而R-CHOP组(R:利妥昔单抗)为6.4% ,两者差异无统计学意义(P=0.085),多因素分析显示利妥昔单抗可以显著减少CNS复发,风险比为0.45(P=0.034)。

利妥昔单抗静脉使用只有0.1%可以突破血脑屏障进入CNS,其减少CNS 复发更可能的原因并非直接进入CNS,而是对全身更彻底的肿瘤清除继而减少CNS复发。

利妥昔单抗时代CNS的预防治疗,绝大多数报道并不能降低CNS复发率。Kumar 等分析NCCN 的NHL 登记资料,989 例DLBCL患者均采用R-CHOP诱导化疗,其中11.8%的患者行CNS预防治疗,平均随访2.5 年,未预防组患者CNS复发率为2.0%,而预防组反而高达10.9%,预防似乎对患者的复发率和总生存无影响。但需注意的是预防组本身即为高危患者,两组不具可比性。

四、全身应用MTX作为预防

鞘内注射的疗效未获明确肯定,有研究者尝试全身应用MTX(3 g/m2)作为预防手段。Holte 等以156 例高危患者为研究对象,6 个疗程R-CHOP 方案化疗后分别采用大剂量Ara-C和MTX治疗,患者CNS复发率为4.5%。

Abramson 等分析65 例高危患者,在R-CHOP方案治疗中(如第2、4、6 疗程第15 天)中位给予3 个疗程MTX(3.5 g/m2),仅2 例患者CNS复发。但其不良反应较多,26 例患者出现肾脏毒性。由于DLBCL的CNS复发率较低,目前无随机对照研究说明利妥昔单抗时代的最佳预防策略。

总体来说,全身用药似乎更有效,但应用大剂量MTX需注意患者的年龄、一般状况、肌酐清除率、碱化尿液、叶酸解救等。否则,导致较多的治疗相关并发症则得不偿失。

五、CNS复发后的治疗

CNS复发后的治疗目前报道很少,缺乏共识,多数参考原发CNS淋巴瘤的治疗方案,但疗效不佳,患者多在数月内死亡。化疗±放疗是目前较多采用的一线挽救方案,同时给予鞘内注射MTX±Ara-C,亦有鞘内注射利妥昔单抗的个案。

2008 年国际CNS淋巴瘤研究组对113 例淋巴瘤CNS脑实质复发患者进行回顾性分析,其中83%为DLBCL。复发后34 例(30%)行单纯全颅脑放疗,78 例(69%)行化疗±全颅脑放疗,1 例行单纯手术治疗。

化疗方案以MTX为主,中位剂量3.5 g/m2。最终68%的患者疾病进展,中位生存时间为1.6 年,3 年总生存率为23%。选择化疗者较单纯放疗者有明显的生存优势,而单纯化疗和化疗同时加用放疗则差异无统计学意义。对于年轻CNS 复发患者,自体造血干细胞移植(AHSCT)可能使部分患者治愈。

2013 年德国Korfel 等报道的Ⅱ期多中心临床研究,共30 例CNS 复发DLBCL 患者入组,HD-MTX/IFO/DEP(大剂量MTX+异环磷酰胺+地塞米松+鞘内注射脂质体Ara-C)和HDAra-C/TT/DEP(大剂量Ara-C+塞替派+地塞米松)方案各治疗1 个疗程后采集造血干细胞,对化疗有效者进行AHSCT,预处理方案为卡莫司汀+依托泊苷+塞替派。

最终24 例患者完成AHSCT,2 年总生存率在所有患者为(63±19)%,移植组为(68±20)%,至治疗失败的中位时间在所有患者为12.0 个月,移植组则为24.3个月,治疗相关死亡率为3%。

经Ommaya囊注射MTX或利妥昔单抗在原发CNS淋巴瘤中有报道并取得不错的疗效,尚缺乏在CNS 复发的DLBCL中应用的报道。总之,DLBCL的CNS累及是目前的治疗难点之一,预防比治疗更重要。

但如何尽早识别CNS 累及、最佳的预防方案是目前尚未解决的问题。总体的倾向是全身应用MTX疗效优于鞘内注射,即便如此,仍未能克服CNS 复发的问题,一旦CNS 复发,治疗手段有限,预后极差。所以,探索DLBCL CNS累及的预防和治疗仍任重道远。


此文章内容仅代表医生观点,仅供参考。涉及用药、治疗等问题请到当地医院就诊,谨遵医嘱!

阅读(2388)| (0) | (0) 我要为王亚明投票 >
更多

免费咨询在线专家

王亚明

副主任医师 副教授

宣武医院

神经外科

咨询专家 已回复咨询数:60
预约门诊 已成功预约数:22
给他投票 已获得投票数:9

同专业最新在线专家

请务必在就医后进行投票,以保证结果的公平、公正。

温馨提示