嗅觉在解剖上有其特定的传导通路。其一级神经元是位于鼻腔黏膜上的双极神经元,双极神经元感知气味后,由其中枢轴突组成嗅神经通过筛板的筛孔直接投射到嗅球;嗅球内的细胞发出纤维进入嗅束,沿额叶底面近中线处后行,至前穿质处扩大成嗅三角,并分成内侧和外侧嗅纹,表面覆有薄层灰质,分别称为内侧和外侧嗅回;内侧嗅回延伸到半球的内侧面,连接胼胝体下回;外侧嗅回向外横过前穿质至海马钩和海马回前部,构成嗅觉的基本通路。Ross等对2263例老年帕金森患者进行5年观察研究,发现嗅觉障碍与帕金森的发病有关。然而,帕金森嗅觉障碍的病理机制还不完全清楚,一些病理学研究发现,在嗅觉中枢和外周嗅球均可有病变。皮质核团(杏仁核等)是嗅觉中枢的主要连接部分,包含了从嗅球直接传入的信号,因此对嗅觉功能有重要影响。

在帕金森患者中常发现有杏仁核病变,且可能是最早发生的病变。新近的神经影像学研究发现帕金森患者有特异性杏仁核受损。除了嗅觉中枢,外周的嗅球也同样受累。在嗅球嗅前核的神经元和帽状细胞中均发现有Lewy小体沉积,随后嗅前核出现神经元缺失。嗅球是Lewy小体最早沉积的部位,然后病变从嗅球向其他皮质区延伸。目前有一种假说认为外界环境中的致病因子通过嗅神经进入大脑, 继而引起中脑黑质多巴胺能神经元的变性坏死,从而导致帕金森相关运动症状。

如果帕金森的病变开始于嗅球再向中枢进展,那么嗅觉障碍应是进行性的,并与运动症状的严重程度相关,且接受抗帕金森治疗后嗅觉功能应该可以改善,但事实并非如此,这可能与嗅觉通路中多巴胺能神经纤维或受体的不可逆性损伤有关,也可能与左旋多巴向这一区域渗入浓度较低有关。有研究已证实嗅球表面细胞酪氨酸羟化酶(TH)免疫组化染色呈阳性,说明这些细胞是以多巴胺作为神经递质,并且黑质和嗅觉通路存在多巴胺能神经纤维联系,多巴胺在嗅觉信息的整合和传导过程中起重要作用。所以另一种假说则认为,嗅觉障碍是神经系统变性过程的一部分,是由于中枢神经系统变性逆行性进展,引起鼻腔上皮和嗅球等部位的细胞变性而导致的,由于帕金森患者中脑黑质的多巴胺能神经元变性坏死,使多巴胺的合成明显减少,从而影响嗅觉信息的传导和整合,引起嗅觉功能障碍。Huisman等发现,帕金森患者嗅球中表达TH 的细胞数增多,嗅球多巴胺水平升高;动物实验发现多巴胺抑制嗅觉感受器和嗅球帽状细胞之间的传导。

TH和多巴胺水平增多是否是黑质多巴胺缺失的代偿反应,目前还不清楚。这些发现可以解释,接受多巴胺制剂治疗的帕金森患者,其嗅觉诱发电位的异常比未接受治疗的患者更明显。但目前研究证实,帕金森患者在出现运动症状之前,即可有早而严重的嗅觉障碍。所以此假说还存在争议。因此,目前帕金森嗅觉障碍的发病机制还不完全明确,虽提出了一些假说,但是这些假说都不能完全解释帕金森嗅觉障碍的发生机制,还有待于进一步的研究证实。