运动神经元病病因
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MND病因尚不清楚,一般认为是随着年龄增长,由遗传易感个体暴露于不利环境所造成的,即遗传因素和环境因素共同导致了运动神经元病的发生。

遗传因素

运动神经元病目前已经发现了十多种与ALS发病相关的突变基因,其中最常见的是超氧化物歧化酶1基因(superoxidedismutase1,SOD1),其次是 FUS和TARDBP,其余还包括ALS2、SETX、VAPB、ANG、OPTN、ATXIN2等。但是前三种基因与大部分ALS相关,而其余大量基因仅与少数ALS相关。所有家族性ALS的突变基因均可以出现在散发性ALS患者中,两组唯一的临床鉴别点是前者的发病年龄较小,大约比后者提前10年左右,而且散发性ALS患者的一级亲属罹患ALS及其他神经系统变性疾病的风险增高,因此不能排除遗传因素也在散发性ALS中起作用。

1、 SOD1:1993年Rosen等在13个fALS家系中发现了11个SOD1基因的错义突变,SOD1成为人们发现的第一个与ALS发病相关的致病基因,这一发现在ALS发病原因的研究中具有里程碑性的意义。SOD1是目前在所有ALS突变基因中所占比例最大的,在散发性病例中约占1-4%,家族性病例中约占20%。由于该基因在遗传中存在不完全外显率,因此其在散发性患者中所占的比例可能会更大。SOD1定位于染色体21q22.1,包括5个外显子,编码153个进化上高度保守的氨基酸,这些氨基酸和具有催化作用的亚铜离子、稳定的锌离子共同构成亚基,两个亚基通过共价键结合形成SOD1二聚体。迄今为止,在世界范围内的ALS患者中已经发现了与该基因相关的超过160多个突变类型。这些突变涉及该基因的全部编码区,其中有70多个突变位点定位于外显子4和5区。据报道,不同类型的SOD1突变与ALS的临床表现、起病年龄、生存期等相关,例如携带Ala4Val突变的患者生存期相对较短且一般没有上运动神经元损害表现,而携带Gly37Arg、Gly41Asp的患者生存期相对较长,携带Asp90Ala的患者可以表现为共济失调等。但是这些联系是否真的存在以及其背后的机制还有待进一步研究证实。目前已经研制出多种SOD1突变的ALS动物模型和细胞模型,并应用于临床科学研究。

2、 Alsin基因:ALS2基因定位于染色体2q33.2,编码含有1657个氨基酸的蛋白质。ALS2基因的第34外显子突变编码鸟苷三磷酸酶调控的 alsin,引起青少年起病、进展缓慢的上运动神经元亚型ALS和遗传性婴儿痉挛性截瘫。该基因突变呈常染色体隐性遗传,其所致运动神经元病的平均发病年龄在6.5岁左右,多表现为面肌痉挛、强笑、构音困难、痉挛步态、轻度肌萎缩以及感觉异常等,部分患者在12-50岁瘫痪在床。成人起病的典型ALS中尚没有alsin突变的报道。

3、TARDNA结合蛋白基因(TARDNA- bindingprotein):ALS10位于染色体1p36.2,编码基因TARDBP,其蛋白产物包含414个氨基酸,目前已经在该基因中发现与 ALS相关的44个突变类型。ALS或额颞叶痴呆(frontotemporaldementia,FTD)患者神经元胞浆中可以出现含有由该基因编码的蛋白TDP-43的包涵体,该蛋白参与RNA的转录加工过程,正常情况下该蛋白定位于细胞核中。目前认为TARDBP突变导致脊髓前角的运动神经元和胶质细胞中的TDP-43蛋白从细胞核转移到细胞质的再分布对ALS和FTD的发病有重要意义。有报道显示,4-6%的家族性ALS患者有TARDBP基因突变而无SOD1突变,约不到2%的散发性ALS患者有TARDBP的突变。大部分TARDBP突变患者罹患典型ALS,其中77%为脊髓起病,表现为下运动神经元损害为主的患者可以占到39%。但也有报道称其表现为ALS伴认知损害、爆发性FTD、不伴ALS的FTD、伴有锥体外系损害体征的ALS、不伴有运动神经元病的FTD合并帕金森综合征等,甚至最近报道称它存在于临床确诊的帕金森病患者中。

4、肉瘤融合基因(FUS/TLS):TARDBP基因的发现加速了类似基因的筛查,包括已知连锁区域16q11.2的候选基因FUS。FUS基因编码526 个氨基酸的蛋白质,其编码蛋白与TDP-43类似,是一种DNA、RNA结合蛋白,属于转录调控因子,具有加工mRNA、保持遗传物质稳定性的功能,并且与肿瘤形成有关。目前已经发现42种涉及该基因的突变,其中大部分错义突变发生在外显子14和15,编码蛋白的C-羧基端,最常见的突变为 Arg521Cys。位于外显子3、5、6、14和15的突变也相继被报道。该基因突变的相关表型为典型ALS,多表现为下运动神经元损害为主,少有累及延髓。对携带该突变基因患者的病理检查发现在患者细胞的胞浆中有泛素阳性的包涵体以及FUS蛋白异常聚集的出现。也有部分患者伴有认知损害、FTD或帕金森综合征,或表现为不伴ALS的FTD。有流行病学研究表明,FUS基因突变存在于4-6%的家族性ALS和0.7-1.8%的散发性ALS患者中。

5、 VAMP相关蛋白B型基因(VAMP-associatedproteintypeB,VAPB):ALS8定位于染色体20q13.3,编码基因 VAPB,包含99个氨基酸,其蛋白功能涉及内质网和高尔基体之间的物质运输和分泌。目前已经发现3个的突变类型,分别是Pro56Ser、 Thr46Ile、Ser160Del,其中Ser160Del在患者组与对照组中的发生频率相同,因此不具有致病性。最早通过对8个巴西家庭(其中7个为葡萄牙家系,1个为非洲家系)的连锁分析发现该基因突变(Pro56Ser)。研究发现这8个家系在该基因起始端有段共同序列,与葡萄牙裔一致。 Pro56Ser突变导致细胞内产生包含突变蛋白的不溶性聚合物。具有Pro56Ser突变的ALS患者还有德国人、日本人和美国人,奇怪的是葡萄牙人中尚未发现该基因的突变。

6、血管生成素基因(angiogenin,ANG):ANG 基因定位于染色体14q11.2上,编码包含147个氨基酸的蛋白质,参与血管内皮生长因子的代谢旁路。之前的研究发现,无嘌呤核酸内切酶基因APEX1 与ALS相关,而ANG与APEX1之间存在连锁不平衡关系。目前已经在该基因区发现错义突变17个,但是其中仅Lys17Ile与ALS发病相关的,因此该基因是ALS的罕见基因。

7、视神经蛋白基因(optineurin,OPTN):OPTN基因定位于染色体10p15-p14上,编码含有577个氨基酸的蛋白质,目前已发现5个该基因的突变类型。该基因最早在原发性开角型青光眼与共济失调(primaryopenangleglaucomaandataxia,POAG)患者中发现,后来在家族性ALS家系和散发性ALS亲属的纯合子图谱中发现了该基因突变。在两个家族性ALS家系的4名患者中发现了一个显性遗传的错义突变 Gln478Gly;两名同胞中发现了2个隐性突变,导致外显子5的缺失突变;还有从两个家族性ALS家系各一名患者中发现Gln398Del无义突变。有研究显示,视神经蛋白和细胞核因子κ-B的位置可能引起不同的临床表型。

8、 Ataxin-2(ATXN2):Ataxin-2基因定位于染色体12q24上,该基因CAG-三核苷酸重复序列扩增至34或更长片段与脊髓小脑共济失调2型(spinocerebellarataxiatype2,SCA2)相关。SCA2也有运动神经元病的表现,并有病例报道称其可以是SCA2的主要表现。扩增至中等长度(27-33片段)的ATXN2基因是北美人群罹患ALS的重要危险因素,这在sALS和fALS四个大样本人群研究中得到证实。这些结果表明SCA2和ALS很可能代表两种相反的临床结果,ATXN2中等长度扩增片段与以ALS为代表的运动神经元退行性变相关,而更长的扩增片段则会导致脊髓小脑性共济失调。

9、泛素蛋白2基因(ubiquilin2,UBQLN2):一个五代人的X-连锁显性遗传的ALS家系被发现与UBQLN2基因突变相关,该突变编码一种类似泛素的蛋白。部分患者还伴有FTD。分析其他ALS和ALS-FTD家系发现不存在男性-男性的遗传,这与之前ALS是X-连锁显性遗传的观点相一致。男性ALS患者的发病年龄明显比女性小,推测可能原因是男性是突变半合子而女性则是突变杂合子。在47例ALS患者(包括sALS、fALS和ALS-FTD)中,每一位都有泛素蛋白2的病理改变,提示这可能是所有ALS的共同最终通路。

10、 C9orf72相关ALS:早在1991年,在瑞典一个大家系中发现很多代人罹患ALS或FTD,推测这两种疾病存在一个共同的遗传性病因。每位患者都有一位罹患ALS或FTD的父(母)亲,没有人同时罹患两种疾病,这表明有一个共同遗传因素导致ALS或FTD。对这个家系和之后13个类似家系的连锁分析发现这些人群的共同遗传因子位于9p21.1。这一致病基因缺陷被认为是GGGGCC六核苷酸重复序列扩增的结果。(GGGGCC)n位于9p21.1非编码外显子1a和1b之间的内含子上的非特征性基因C9orf72上。正常人最多有23个重复序列,而ALS和FTD患者最多可达1600个。这种重复序列可以解释相当大比例的家族性和散发性ALS和FTD的病因。据推测,该重复扩增的动力强度可能造成家系中表现型和疾病外显率的变异。

环境因素

早在19世纪人们就开始意识到环境因素在ALS的发生和发展中具有重要作用。1945年首次报道了居住在太平洋关岛上的居民ALS的发病率显著高于世界其它地区,并常伴有帕金森病和痴呆。后来在日本本州的纪伊半岛也发现了类似的ALS高发区。ALS丛集在某些职业中也得到确认,包括意大利足球运动员、参加过海湾战争的退伍军人等。这些现象的出现都提示着某些环境因素有可能增加ALS的发病风险。根据大量流行病学调查,人们发现了许多与ALS发病相关的环境因素,包括重金属、杀虫剂、除草剂、外伤、饮食以及运动等。但是总体来讲,这些因素之间缺乏联系,而且它们与ALS的发生是否存在必然联系以及它们导致 ALS发生的机制也有待进一步证实。

1、农业劳动与农村生活:多项对意大利、苏格兰、瑞典和美国的ALS患者的流行病学观察资料显示,在ALS患者中从事农业生产或者居住在农村的人口所占的比例明显高于从事其他行业的人,这些数据提示从事或者接触农业生产可能与ALS的发病有关。有学者认为这一现象的出现可能与农民经常接触杀虫剂、除草剂、化肥等有关。

2、电击伤:有报道称部分患者在电击伤后数天至数年可以表现出肌肉无力、萎缩、痉挛性截瘫以及锥体束征。并有一些流行病学资料显示ALS患者中曾经发生过电击伤的比例显著高于对照组。对经常暴露于电击伤的职业的研究也显示,这些职业中ALS的患者明显高于对照组。目前对这些现象的机制还不清楚,一般认为与短暂的电流使细胞周围自由基形成增多有关。

3、电离辐射:早期一项针对日本原子弹爆炸的幸存者的研究没有发现ALS的发病与电离辐射相关。但是后来的一项研究显示,在1950-1990之间日本ALS的死亡率与太平洋进行武器试验的辐射尘相关。一项在英国的流行病学调查显示ALS的死亡率与摄取γ射线呈负相关。因此电离辐射与ALS之间的关系十分复杂,而且目前没有一项有说服力的研究可以证明电离辐射与ALS之间存在必然的联系。

4、外伤:多项调查研究显示,ALS患者在发病前骨折或者外伤的发生频率明显高于健康对照组。但是有学者指出,ALS患者由于行动不方便,易受外伤是可以理解的,而且ALS患者由于长期缺乏运动,因此多发骨质疏松,所以简单的认为外伤与ALS发病相关是不科学的,两者之间更为具体的关系有待进一步研究证实。

5、过度运动:人们经常认为过度运动与ALS的发生之间存在潜在联系,但是目前还没有一项关于ALS与过度运动的调查研究。Longstreth指出即使这种联系被证实,过度运动导致ALS发生的机制也是很难研究清楚的。也有学者指出过度运动引起的神经元过度兴奋以及大量钙离子内流等有可能是造成运动神经元损害的危险因素。

6、吸烟:一项涉及109名ALS患者与256名健康对照的研究显示吸烟可以增加ALS的发病风险,但是这一联系是否确实存在,仍需进行更大样本的流行病学调查。

7、工业原料:多项研究显示ALS患者中从事皮革、橡胶生产或者经常接触有机溶剂的比例较高,但是更为科学可信的资料还有待进一步收集整理。

8、重金属:有资料显示在接触焊接工业的人群中,ALS的发病风险较高。有学者认为这与工人经常吸入含有重金属的气体有关。另有多项流行病学资料显示增加 ALS发病风险的因素还包括经常暴露于铅、汞、硒、锰、铝等重金属或矿物元素。多项报道显示居住在富含以上矿产的地区或从事相关产业的人较一般人群发生 ALS的风险增加。但是目前尚缺乏实验证据证明以上联系确实存在以及联系背后的机制。

此文章内容仅代表医生观点,仅供参考。涉及用药、治疗等问题请到当地医院就诊,谨遵医嘱!
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