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原发性肝细胞肝癌病因

标签:原发性肝癌 医学科普 | 作者:王军华 | 发表时间:2012-06-22 09:46:07

原发性肝细胞肝癌,俗称肝癌,其病因迄今尚不清楚,根据高发区流行病学调查,以下因素可能与肝癌流行有关。

(一)发病原因

HCC的病因和发病机制尚未确定,可能与多种因素的综合作用有关,在世界任何地区都同样发现,任何原因导致的慢性肝病都可能在肝癌发生和发展过程中起着重要的作用。流行病学和实验研究均表明病毒性肝炎与原发性肝癌的发生有着特定的关系,目前比较明确的与肝癌有关系的病毒性肝炎有乙型、丙型和丁型3种。其中以乙型肝炎与肝癌关系最为密切,近年HBsAg阴性肝癌数增加与丙型肝炎有关,而前苏联则以丁型为多。我国肝癌患者中约90%有乙型肝炎病毒(HBV)感染背景。其他危险因素包括酒精性肝硬化、肝腺瘤、长期摄入黄曲霉素、其他类型的慢性活动性肝炎、Wilson病、酪氨酸血症和糖原累积病。近年来研究着重于乙型、丙型肝炎病毒、黄曲霉毒素B1和其他化学致癌物质。

1. 肝硬化任何肝硬化的病因都可伴发HCC。HCC常发生于肝硬化的基础上,世界范围内,大约70%的原发性肝癌发生于肝硬化基础上。英国报告肝癌患者合并肝硬化的发生率为68%~74%,日本约占70%。死于肝硬化的患者,尸检原发性肝癌的检出率为12%至25%以上。我国1949~1979年500例尸检肝癌的肝硬化合并率为84.6%。第二军医大学报告1102例手术切除的肝癌中,合并肝硬化者占85.2%,且全部为肝细胞癌,胆管细胞癌均无肝硬化。并不是所有类型的肝硬化患者都具有同样的肝癌发生率。肝癌多发生于乙型肝炎、丙型肝炎的结节性肝硬化,而胆汁性、血吸虫性、酒精性、淤血性肝硬化较少合并肝癌。国外报道死于原发性胆汁性肝硬化的患者,尸检肝癌为3%,而死于HBsAg阳性的慢性活动性肝炎、肝硬化的患者,尸检肝癌为40%以上。国内334例结节型肝硬化尸检材料中,肝癌发现率为55.9%。早期的报道,肝癌合并肝硬化以大结节型为主,占 73.6%,而第二军医大学对20世纪80年代以来手术切除的1000例肝癌标本的研究显示,肝硬化合并率为68%,并以小结节型肝硬化为主,占 54.4%,混合型肝硬化占29.3%,大结节型肝硬化仅占16.3%。提示随着对肝炎诊治水平的提高,轻型肝炎较重型肝炎更为多见,前者以形成小结节肝硬化为主。

化学致癌物质的动物实验研究显示,再生结节是肝细胞向癌肿转变的促进因子。酒精性肝硬化多属小结节性,在戒酒后小结节渐转变为大结节,癌变率亦随着提高,支持了以上论点。其他原因所致的肝硬化,如原发性胆汁性肝硬化、α1抗胰蛋白酶缺乏症、肝豆状核变性、血色病及Budd- Chiari综合征、自身免疫性慢性活动性肝炎,均可并发HCC。肝硬化癌变的机制目前有两种解释:第一种解释是,肝硬化本身就是一种癌前疾病,在没有其他因素情况下,从增生、间变导致癌的形成;第二种解释是,肝硬化时肝细胞快速的转换率,使得这些细胞对环境的致癌因子更加敏感,即致癌因子可引起肝细胞的损伤,在损伤修复之前,发生DNA复制,从而产生永久改变的异常细胞。

资料显示约有32%的肝癌并不合并肝硬化,但即使在无肝硬化肝癌中,HBsAg阳性率也高达75.3%,提示慢性肝炎可以不经过肝硬化阶段,直接导致肝癌的发生。HBV或HCV感染所致肝细胞损害和再生结节形成,是肝硬化肝癌发生的基础。当HBV感染宿主肝细胞后,以基因整合形式存在的为主,并不造成肝细胞的坏死和增生,则可能在相对短的时间内,不发生肝硬化而直接导致肝癌。

2.乙型肝炎病毒原发性肝癌患者中约有1/3曾有慢性肝炎史。流行病学调查发现HCC高发区人群HBsAg阳性率较低发区为高,而 HCC患者血清HBsAg及其他乙肝病毒标志物的阳性率高达90%,显著高于健康人群。HCC发生率与HBV携带状态的流行之间存在着正相关关系,而且还存在着地理上的密切关系。

(1)HBV与HCC的相关性可从以下几点来阐明:

①HCC与HBsAg携带者的发生率相平行:原发性肝癌高发的地区同时也是HBsAg携带率较高的地区,而肝癌低发区的自然人群中HBsAg的携带率则较低。我国人群中HBsAg的携带率大约为 10%,全国有1.2亿HBV携带者,每年尚有约100万新生儿因其母亲为携带者而感染HBV,而在肝癌低发的欧美、大洋洲,HBsAg携带率仅为1%。

② 肝癌患者的慢性HBV感染的发生率明显高于对照人群:第二军医大学东方肝胆外科研究所1000例肝癌患者中,HBsAg阳性率为68.6%;上海市中山医院992例住院肝癌患者中,HBsAg携带率为69.1%,抗HBc阳性率为72.1%;均显著高于我国自然人群中10%的HBsAg携带率。台湾报道,HBsAg携带率为15%,而肝癌患者中为80%,抗HBc阳性率可达95%。即使在原发性肝癌低发的地区,肝癌患者HBV感染的发生率也显著高于自然人群。如美国,肝癌患者抗HBc阳性率为24%,是对照组的6倍。英国肝癌患者HBsAg阳性率为25%,也显著高于自然人群的1%。以免疫荧光和免疫过氧化酶技术检测,约80%的肝癌标本中,癌旁组织或肝细胞胞浆中有HBsAg,20%胞核内有HBcAg;地衣红染色显示,肝癌标本中HBsAg阳性率为70.4%~90%,显著高于对照组的4.7%。

HCC患者血清内常有s抗原、s抗体、c抗原、c抗体、e抗原、e抗体之一阳性,其中以s抗原、c抗体双阳性为多见。近年来发现e抗体阳性也多见。

③HCC的家族聚集见于HBsAg阳性、慢性肝炎、肝硬化的家庭。说明除了可能的遗传因素外,HBV感染仍是主要的致癌因素。

④s抗原阳性的肝癌,其非癌细胞胞浆内也可有s抗原。

⑤人肝癌细胞株可分泌HBsAg和AFP。

⑥HCC 患者的癌细胞有HBV-DNA整合。分子生物学研究发现肝癌细胞的DNA中整合有HBV-DNA的碱基序列。某些人肝癌细胞株可持续分泌HBsAg和 AFP。自Alexander发现人肝癌细胞株PLC/PRE/5能恒定地分泌HBsAg后,陆续又发现Hep-3B、Hah-1、Huk-4以及 C2HC/8571等细胞株都产生HBsAg。

⑦鸭肝癌与土拨鼠肝癌也有与人类乙型肝炎病毒相类似的肝炎病毒:动物肝癌的流行为肝炎与肝癌的关系研究提供重要线索,并成为病因研究的模型。国外发现土拨鼠肝癌的发生与肝炎有关,我国亦发现启东麻鸭的肝癌也与感染了与人类乙型肝炎病毒相类似的病毒有关。土拨鼠从急性肝炎直接引起肝癌,而启东麻鸭则有慢性肝炎→肝硬化→肝癌的过程。综上所述,HBV感染是导致肝癌发生的重要因素。尽管有大量线索提示HBV与肝癌的关系密切,但是HBV导致肝癌发生的确切机制和过程仍不十分清楚。近年肝癌分子生物学的研究为HBV的致癌机制提供了新的证据。

⑧同一人群中,HCC在s抗原携带者的发病率远比非s抗原携带者为高。在一项前瞻性研究中,3500名HBsAg携带者,随访3.5年,发现肝癌49例,患肝癌的危险性较对照组高出250倍。

(2)在HCC发病过程中,HBV几乎被肯定是一个始发因子,动物实验和人体研究都支持HBV的直接致癌作用。主要包括:

①HBV整合造成染色体的缺失和转位。

②土拨鼠肝病毒整合常激活细胞原癌基因(N,C-myc)。

③HBV的整合可使人的视黄酸受体和环胞素A蛋白的基因发生改变,影响细胞的分化和细胞周期运转。

④嗜肝DNA病毒基因(HBV、WHV、GSH)作为一种转录子反式激活病毒和细胞促进因子。

⑤HBV的X基因蛋白在转基因小鼠中具有转化癌基因的活性。

(3)HBV- DNA与肝癌癌基因:HBV-DNA的分子致病机制和HBV-DNA与肝癌癌基因的相互作用有关。HBV的基因组为两条成环状互补的DNA链。HBV- DNA的基因组包含S区、X基因、C区及P基因。S区编码HBsAg;X基因编码HBxAg,C区编码HBcAg及HbeAg。HBV-DNA整合到肝细胞的DNA后,可能通过与癌基因和(或)抑癌基因的相互作用,从而激活癌基因和(或)导致抑癌基因的失活而致癌。整合在肝细胞的HBV X基因的产物X蛋白具有反式激活的功能,可能通过激活某些细胞调控基因的转录而导致肝癌。

3.丙型肝炎病毒(HCV) 自1989年开始,HCV与HCC之间的关系开始得到重视。随着非HBV相关HCC病例的增多,慢性非甲非乙型肝炎(NANB)的致癌作用已被证实。据信非甲非乙型肝炎病人中90%以上为HCV感染。已有许多报道HCV感染是HCC发生的一项主要危险因素。在日本和意大利HBV感染者相对较少,而其他环境因素如黄曲霉毒素更不存在,而与HBV相关的HCC发生率下降,但总的HCC发生率变化不大甚至上升,说明其他因素的作用增加,其中包括HCV。 Ksbayashi探讨日本HCC病因学中发现77%甚至高达80%的HCC患者血清中可查到HCV,同时还发现HCC组织内有HCV系列。对401例肝硬化病人随访平均4.4年,在HCV阳性组,HCC累积危险率明显高于HBV组,由HCV感染所致肝硬化有15%发展为HCC。Ikeda等在一项为期 15年的观察中发现,慢性HCV性肝硬化发生HCC的危险性要大于HBV性肝硬化约3倍。国内王春杰应用免疫组化方法对102例HCC组织进行HCV及 HBV抗原定位研究,发现HCV C33抗原及HBxAg在HCC中的阳性检出率分别为81.4%及74.5%。在HCC中,抗HCV阳性率最高的是欧洲南部和日本,其次是希腊、澳大利亚、瑞士、沙特和台湾,最低是美国、非洲、印度和远东的其他国家。从王春杰的研究结果看,我国HCC中HCV阳性率与日本相近。HCV由于其基因的高复制率和很低或缺乏校正能力,使得HCV逃逸宿主的免疫防卫,易转为慢性持续感染,很少有自限性。HCV所致的慢活肝能引起持续的肝细胞变性和坏死,为其致癌的机制之一,而这种致癌并非HCV直接转化肝细胞作用,而可能是在细胞生长和分化中起间接作用,如活化生长因子、激活癌基因或DNA结合蛋白的作用。抗 HCV阳性的肝癌病人,其肝组织中多数能检出HCV序列,支持了HCV感染参与肝脏发生癌变机制的假说。

第二军医大学检查了96例肝癌,43例慢性肝炎和40例肝硬化患者,血清中的HCV-Ab阳性率分别为11.5%、9.3%和10%。结果表明我国肝癌患HCV感染率仍然较低,且其中有一部分为双重感染,提示HCV感染尚不是我国肝癌的主要病因。但近年来,与输血和使用生物制品有关的HCV感染有增多趋势,并可能导致某些HBsAg 阴性肝癌的发生,因此对HCV的预防和诊治不容忽视。

4.黄曲霉毒素(aflatoxin,AFT) AFT产生于黄曲霉菌(Aspergillus flauus),为一群毒素,根据显示不同的荧光可分为黄曲霉素B(AFB)和黄曲霉素G(AFG),前者又分为AFBl和AFB2,后者分为AFG1和 AFG2。其中以AFB1的肝毒性最强,与HCC的关系也最密切,它在狨猴、大鼠、小白鼠及鸭均可致HCC,但在人类还没有直接致癌的证据。非洲、东南亚地区均存在AFT污染越重,HCC发病越高的关系。我国启东、扶绥和崇明岛是我国三大HCC高发区,霉变的玉米、花生、麦类、棉籽、大米中的AFT含量高,是这些高发区的一种致癌因素。AFT在HCC的发病中是属原发抑或促发作用尚不清楚。在格陵兰岛,HBsAg携带率高,而AFT含量低,HCC的发生率亦低。在鸭乙肝病毒感染的基础上喂饲含AFT高的食物,其HCC的生长速度比不喂饲同类食物的为快。Van Rensburg等在莫桑比克和特兰斯恺等9个地区所作的相关性研究观察到,HBsAg携带状态是致癌指标,而AFT对以后阶段或促癌起一定作用。 1982年的一项调查发现,来自饮食和谷物样品的AFT接触的估计值和男性HCC最低发生率间存在正相关关系。用多元分析评价AFT和HBsAg对HCC 发生率的联合作用揭示,在斯威士兰,HCC的地理变异中起最主要作用的因素是AFT。我国也有学者在广西地区研究了AFB1、HBsAg与HCC的关系,认为HBsAg可能先于AFT接触,为AFT致HCC打下一定的病理基础。AFT与HBsAg感染有交互作用,尤其在后期形成HCC中起一定作用。菲律宾比较了90例确诊为HCC患者和90例对照者,用回忆法调查其AFT接触量,结果HCC病例组平均摄入量超过对照组44%,在轻接触组和重接触组中,既有 AFT摄人,又有饮酒,二者有协同作用,认为饮酒能增强AFT的致HCC作用。Van Rensburg通过实验证明了AFT与HCC的发病是对数关系,线性相关。黄曲霉毒素在肝内可很快转化为具有活性的物质,并可与大分子物质结合。其 AFB1代谢产物可能是一种环氧化物,可与DNA分子的鸟嘌呤残基在N7位行共价键结合,改变DNA的模板性质,干扰DNA的转录。从大量的HCC病人中已测出抑制基因P53的密码子249 G至T的转变,提示P53中这一特异取代,可能是AFT引起基因改变的特征,从而间接支持这一真菌毒素的致癌作用。

5. 寄生虫病肝寄生虫病与HCC之间的关系迄今尚未被确认。华支睾吸虫感染被认为是胆管细胞性肝癌的病因之一。泰国报道,华支睾吸虫感染者有11%发生 HCC,说明肝吸虫病与HCC有一定相关性。在广西扶绥县肝癌病人中有43.3%吃生鱼史,而肝癌中94.1%为HCC而非胆管细胞癌,且合并肝硬化者达 85.2%,这可提示肝吸虫病与肝癌并无直接关系。血吸虫病与HCC之间的关系亦未确定,多数学者认为两者并无因果关系,因为肝癌和血吸虫病二者的地理分布并不一致,而且晚期血吸虫病并发HCC多数是在混合结节性和小结节性肝硬化基础上,并非血吸虫病特有的肝纤维化,同时其1/4还合并有HBsAg阳性,因此,血吸虫病作为HCC的直接病因尚缺乏依据。

6.口服避孕药和雄激素 1971年首次报道口服避孕药引起肝脏腺瘤。在实验研究中,给亚美尼亚仓鼠皮下植入15mg己烯雌酚小丸,几个月内发生HCC,如同时投予雌激素拮抗剂他莫昔芬(三苯氧胺),则完全可预防HCC的发生,表明雌激素参与HCC的发生。在美国,口服避孕药其雌激素含量比我国高出8倍,它可引起良性肝腺瘤,也有发展为HCC者,中止服药,肝癌会退缩。但也有认为口服避孕药与HCC只是偶然的巧合。并且发现肝癌是雄激素依赖性肿瘤,HCC组织中雄激素受体多于雌激素受体,HCC男性多于女性。

7.乙醇在西方国家,饮酒是慢性肝病病因中最主要的因素,但回顾性病理解剖研究和前瞻性的临床与流行病学研究,表明乙醇和HCC尚无直接关系,充其量只是一种共致癌质。乙醇可增强HBV、亚硝胺、AFT、诱发HCC的作用,其促癌的机制未明。一些报道认为,乙醇能影响维生素A的代谢以及影响细胞色素P450活性,从而加速致癌原的生物转化作用。

8.环境因素江苏启东饮用沟塘水者HCC发病率为 60/10万~101/10万,饮用井水者仅0~10/10万,饮用沟水者相对危险度增大。近年来,改善水质后已使该地区HCC发生率下降,其内在因素尚未完全明了。流行区水源中铜、锌、镆含量较高,钼含量偏低。HCC患者体内铜含量与水源中的变化一致,这些微量元素的改变在HCC病因学中可得到一些启示。近年来发现缺硒与HCC有关,缺硒是HCC的发生和发展过程中的一个条件因子。在非洲的最新资料显示,摄入过多的铁,可引起HCC。另外,中国人移居美国后,其第二代或以后几代人HCC的发病率都低于第一代,也低于迁居前出生地居民的HCC发病率,这些也说明了环境因素的重要性。

江苏启东饮用沟溏水者肝癌发病率为60~101/10万,饮用井水者仅0~19/10万。饮用沟水者相对危险度为3.00。调查发现沟溏水中有一种兰绿藻产生藻类毒素可能是饮水污染与肝癌发生的有关线索。

9. 遗传因素在高发区HCC有时出现家族聚集现象,尤以共同生活并有血缘关系者的HCC罹患率高,有人认为这与肝炎病毒因子垂直传播有关,但尚待证实。另有研究结果提示,α1抗胰蛋白酶缺乏症患者发生HCC的危险性增加。HCC与血色素沉着症的联系,仅仅存在于那些患此病且能长期生存,以致发生肝硬化的患者。

10.其他致癌物质亚硝胺喂饲狒狒及猴子后可发生单结节肝癌,HBV、亚硝胺并存可引起多灶性、多结节肝癌。奶油黄(二甲基偶氮苯)、六氯苯、苯并芘、多氯联苯、三氯甲烷、1,2-二溴乙烷等物质均已证实具有致癌性。

黄曲霉毒素 在肝癌高发区尤以南方以玉米为主粮地方调查提示肝癌流行可能与黄曲霉毒素对粮食的污染有关,人群尿液黄曲霉毒素B1代谢产物黄曲霉毒素M1含量很高。黄曲霉毒素B1是动物肝癌最强的致癌剂,但与人肝癌的关系迄今尚无直接证据。

总之,肝癌的发生是一个多因素综合作用的结果,确切的病因和机制尚待进一步的研究。

本病病情发展迅速,病死率高,严重的危害生命健康。由于目前尚难以一种因素满意解释我国和世界各地肝癌的发病原因和分布情况,故肝癌的发生可能由多种因素经多种途径引起;不同地区致癌和促癌因素可能不完全相同,什么是主要因素,各因素之间相互关系如何尚有待研究。


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王军华

主任医师 教授

佛山市第一人民医院

肝胆外科

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