一、概述

恶性纤维组织细胞瘤(恶纤组，malignant fibrous histiocytoma,MFH)1963年Ozzello, Stout和Murray首先认识此病并进行了详细描述，其特征是瘤细胞呈席纹状或车轮状排列形式的肿瘤，1964年O'Brein和Stout述描了两种疾病：非典型纤维黄色瘤，和恶性纤维黄色瘤。1967年Stout和Lattes命名其为恶性纤维组织细胞瘤，定义为兼有纤维母细胞和组织细胞分化的多形性梭形细胞恶性肿瘤。这一名称被普遍接受。恶性纤维组织细胞瘤在最近的排行榜中被列为最常见的软组织肿瘤类型。辽宁省肿瘤医院骨软组织肿瘤科商冠宁

在最近的10年中，由于认识的不断深化，纤维组织细胞性分化的概念受到了挑战，现认为这是一种定义不明确的组织细胞形态分化。过去认为多形性恶性纤维组织细胞瘤是一特殊类型的肿瘤，而现在看来这是一种定义并不明确的、对组织细胞性分化的形态学描述。故此前WHO分类中的纤维组织细胞性肿瘤，在2002年分类中被称为所谓的纤维组织细胞性肿瘤(so-called fibrohistiocytictumor)，而属于此类的恶性肿瘤被称为所谓的恶纤组(so-called MFH)。其形态学表现在多种低分化肉瘤中都可以见到，故现在只对少数还不能确定分化方向的低分化的肉瘤仍沿用恶纤组这一名称。所以恶纤组为未分化肉瘤(undifferentiated pleomorphicsarcoma)的同义词，这是WHO 2002年分类中最重要的变化之一。鉴于纤维母细胞和肌纤维母细胞分化的低分化肉瘤的准确诊断标准尚未确定，同时诬免临床工作中思维惯性易造成诊断混淆而导致病情延误，恶纤组的名称仍继续使用。当纤维母细胞和肌纤维母细胞来源的低分化多形性肉瘤的证据能够确定时，恶纤组这一名称可能会完全消失。

WHO- 2002分类中恶纤组分三个亚型：①多形性恶纤组/未分化高级别多形性肉瘤(pleomorphic malignant fibrous histiocytoma/undifferentiated high grade pleomorphic sarcoma;②巨细胞性恶纤组/伴巨细胞的未分化多形性肉瘤(giant cell malignant fibrous histiocytoma/undifferentiated pleomorphic sarcoma with giant cell);③炎症性恶纤组/伴明显炎症反应的未分化多形性肉瘤(inflammatory malignant fibrous histiocytoma/undifferentiated pleomorphic sarcoma with prominent inflammation)。

二、临床技术与应用

(一)临床表现

此病发生于50～70岁，男性略多于女性。以下肢最多见，其次是上肢及腹膜后。Weiss和Enzinger报道近200例恶纤组，下肢98例占49%，上肢37例占18.5%，腹膜后31例占15.5%，躯干19例占9.5%，头颈部6例占3%，其他部位共9例占4.5%。位于四肢的肿瘤常表现为无痛性持续性生长的肿块。肿瘤累及主要神经时，所属部位可出现钝痛，尤其以腹股沟区及臀部为多见。肿瘤多数为孤立性，多深在，少数位于皮下。大部分患者以触诊发现，疼痛和肿胀初发时占少数。一般触之较硬，界限明确，也有较深的肿瘤可以侵及骨组织。肿物在几个月内肿块逐渐增大，但有的生长较快，尤其在女性妊娠期，生长加速。位于腹膜后者可有食欲不振，全身不适，体重减轻和腹压增高，偶有发热，白细胞增高(中性和嗜酸细胞增高)，这主要见于炎症性恶性纤维组织细胞瘤。

(二)影像学检查

肿瘤影像表现缺乏特征性。可见局限性的软组织肿块，有些边界清楚。当肿瘤邻近骨骼生长时，可显示浅表性骨质侵蚀或骨膜反应。CT检查可进一步明确肿块的形态大小、部位、边缘以及与附近软组织的关系。增强CT可见软组织肿块边缘强化，可见肿瘤内出血或坏死区。有时可见大的含有液体的囊腔。MRI显示软组织肿块更为清楚，大多呈分叶状，边界不清。MRI还可观察肿瘤与邻近神经血管的关系。肿瘤内因纤维组织、钙化、出血和坏死的存在可影响其信号表现，如T1WI和 T2WI均显示为高信号时，应考虑肿瘤内出血。MRI还可帮助观察肿瘤术后有无残留或复发。肿瘤区术后改变在T2WI上应为低信号，若信号持续增高则提示肿瘤有残留或复发。

(三)病理评估

肿物多为局限性，膨胀性生长，可有假包膜。肿物大小和生长部位有一定关系，皮下病变经常<5cm，而腹膜后病变经常>20cm，大部分肿瘤的最大直径介于5～15cm之间。切面表现多样，可有白色纤维性区域中肉质感区，并可混合有坏死，出血和黏液变区。除去分化脂肪肉瘤周围有分化好的脂肪成分外，无清楚的分化方向确定的肉眼表现。

MFH是一类有多种结构和细胞形态的异质性肿瘤，有些病例有明显的纤维性间质。这些肿瘤的共同特点是：细胞及细胞核有明显多形性，常伴有奇异型肿瘤巨细胞，并混合有数量不等的梭形细胞和圆形组织细胞样细胞(胞质可为泡沫状)。常有编席状结构和间质慢性炎细胞浸润。梭形细胞最常表现为成纤维细胞、肌纤维母细胞或平滑肌样细胞。如果MFH样肿瘤显示成肌性(多形性平滑肌肉瘤或横纹肌肉瘤)、癌性和黑色素瘤分化，则常有更明显的嗜酸性胞质和明显的大多角形细胞。束状梭形细胞区的存在提示可能有平滑肌或神经鞘分化(需经免疫组化和电镜证实)。所有病例必须充分取材，检查有无脂肪母细胞和“恶性”骨样组织存在。黏液性恶性纤维组织细胞瘤与其它类型的区别在于细胞区域有明显的黏液成分，尽管细胞区域和黏液区域的比例不一，但在诊断黏液性MFH时至少在肿瘤中见到一半以上的区域为黏液区域。黏液区域可呈岛状位于细胞区域间，也可表现为大片样包绕细胞区域，极端情况下甚至可见整个结节为黏液区域，相邻整个结节为细胞区域。巨细胞恶性纤维组织细胞瘤亦称软组织恶性巨细胞肿瘤，恶性破骨细胞瘤，巨细胞肉瘤。它是由梭形细胞、圆形细胞和破骨细胞型巨细胞混合构成。其内含有致密纤维带的血管包绕肿瘤结节，可见继发出血、坏死。与其他类型的恶纤组相区别的是三种细胞的含量不同。炎症型MFH非常少见，几乎仅发生于腹膜后，其特征为肿瘤几乎均呈黄色，伴有大量中性粒细胞浸润。

免疫组化的广泛应用是MFH这一概念逐渐消亡的一个重要原因。大多数高级别多形性肉瘤有确定的分化方向，将癌、黑色素瘤和淋巴瘤排除之后，多形性肉瘤最常见的类型是多形性平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、横纹肌肉瘤和黏液纤维肉瘤。免疫组化对非间叶性恶性病变的区分有关键作用。有争议的一个问题是：免疫组化时，某种特殊抗原需达到怎样的阳性程度才能确定某种分化方向，但各种不同多形性肉瘤有其各自的诊断标准，而且这些标准都有重现性。目前认为组织细胞性标记物(如a- 抗胰蛋白酶、a-抗糜蛋白酶、溶菌酶和CD68)对多形性肉瘤的诊断无帮助。一般来说，核型高度复杂，有明显肿瘤内异质性，染色体数目大部分为三倍体或四倍体。也有少数近二倍体核型的报道。未见特异性染色体结构和数目的变异，但常见端粒连接、环形染色体和(或)双中心性染色体，但这些染色体变异同样常见于其纤维组织细胞性病变。因为多数病变有大量标记染色体，所以不可能根据细胞遗传学资料来可靠评价基因组不平衡的分布情况。

利用比较基因组杂交方法对基因组不平衡情况进行分析，发现常有2p24-pter和2q32qter丢失，染色体11,13,16,7pl5-pter，7q32和 1p31多余，定位于12q13-15上的几种原癌基因似乎参与了多形性肉瘤的发病，如 SAS,AIDA12,CDK4,DDIT3(a.k.a.CHOP)和HAIGIC(a.k.a.HAIGA2)，MFH中都有这些基因扩增的报道。在 8p23. 1扩增区发现一种ATASLI候选基因。P53，Rbl和CD-KN2A变异(突变或删除)可能在多形性肉瘤的发病中起关键作用，但尚未发现其和临床预后有明确相关性。HRAS突变的意义及其与其他遗传学改变，如TP53和ATDM2基因状况的关系有待阐明。肿瘤的超微结构因形成多形性肉瘤的细胞类型而定。因此类肿瘤几乎均为低分化，故可能只有少数细胞有特殊的分化特点。多数肿瘤细胞显示相对未分化的非特异性成纤维细胞样或组织细胞样特点。

如果行手术前放疗，手术后标本要汇报肿瘤组织的放疗后改变：三期三级三程度：

形态学改变分为三期：

Ⅰ期(退化变性期)：表现为瘤细胞不同程度上变性，细胞浆肿胀，可以出现大小不等的空泡，细胞核肿胀，固缩或碎裂，细胞排列疏松。

Ⅱ期(肉芽肿期)：瘤细胞进一步退变，甚至坏死，数量减少，退变瘤细胞周围有新生的毛细血管和纤维组织，并有多量的泡沫细胞和淋巴细胞浸润。

Ⅲ期(纤维化期)瘤细胞高度退变和坏死，数量明显减少，间质纤维组织明显增生，伴胶原化。

病变范围分为三级：

1级：切片中1/3瘤组织出现上述形态学改变。

2级：切片中1/3～2/3瘤组织出现上述形态学改变。

3级：切片中2/3以上瘤组织出现上述形态学改变。

放疗反应的组织学判定：

轻度组织学反应(有效)：Ⅰ1，Ⅰ2，Ⅱ1

中度组织学反应(显效)：Ⅰ3，Ⅱ2，Ⅲ1

重度组织学反应(特效)：Ⅱ3，Ⅲ2，Ⅲ3

如果手术前行化疗(含新辅助化疗)，手术后标本应汇报瘤细胞的化疗后反应：根据瘤细胞出现变性坏死的面积分为5级：

G1：瘤细胞形态无明显变化;

G2：反应面积〈1/3，或残留健活瘤细胞密度为原2/3以上

G3：反应面积或残留健活瘤细胞密度为1/3～2/3

G4：反应面积〉2/3，或残留健活瘤细胞密度〈1/3

G5：瘤细胞全部坏死或消失，肿瘤被肉芽组织或纤维组织替代。

三、临床诊断

结合病史、查体、流行病学及影像学检查及术后病理最终确诊，特别是对于瘤体较大，边界清楚、较硬、深在，伴或不伴区域淋巴结肿大的肿物，应予以高度重视。鉴别诊断包括以下几点：

1.低分化纤维肉瘤

瘤细胞呈束状排列或人字形排列，不出现车辐状结构。无破骨细胞样多核巨细胞及黄色瘤细胞，免疫组化a1-AT，al-ACT阴性。

2.多形性脂肪肉瘤

无车辐状结构和破骨细胞样巨细胞，脂肪染色胞浆内含有中性脂肪S-100呈阳性，al-AT, al-ACT阴性，脂肪染色阳性。

3.多形性横纹肌肉瘤

无车辐状结构和破骨细胞样巨细胞，胞浆呈强酸性，苏木素染色胞浆内可见横纹，肌分化标志MyoD1(+)，myogenin(+)。

4.皮肤隆突性纤维肉瘤

肿瘤成分均一，典型车辐样结构，瘤细胞呈长梭形，无异形性，核分裂少见，黄色瘤细胞和破骨细胞样巨细胞少见。

四、治疗

(一)外科治疗

恶性纤维组织细胞瘤的治疗在软组织肉瘤治疗中有代表性，以手术为首选，与放、化疗相结合的综合治疗方案。

手术以广泛切除为主。大多数浅表肿瘤属IA间室内病损，一般深部结构无粘连，但表面皮肤可与肿瘤粘连，肿瘤周围反映区与正常组织有较清晰界限。对I期浅表型肿瘤几乎在所有情况下均可行广泛切除，局部复发率低，不需要辅助放、化疗，对功能影响通常很小。深部肿瘤周围有厚反应区，反应区内含卫星结节，有时可在正常组织内见到跳跃病灶。对深部IIB病损广泛性切除应作为首选。

对复发性恶纤组因瘢痕很像复发肿瘤，需切除更大范围的正常组织，才能达到原发肿瘤广泛切除的边界。在处理复发性恶纤组时，Enneking主张应将原分期升高一级来对待。如IA病损复发如仍在间室内，应按IIA肿瘤行根治性切除，原IIA肿瘤复发，应按IIB肿瘤对待，手术仍以保肢手术为主，术后可辅助放、化疗治疗。对深部和复发性肿瘤手术造成的功能影响、骨缺失或主要血管切除，根据具体情况进行重建。

(二)辅助治疗

化疗对恶性纤维组织细胞瘤有效但特异性不强，可消灭镜下残留和微小转移灶。目前化疗方案报道不少，常用药物为ADM、IFO、DTIC、VCR等，其临床疗效仍有待观察研究。虽有紫杉醇，吉西他滨等药物作为二线治疗取得良好效果的报告，目前仍缺乏大宗病例临床疗效的支持。单独评价疗效者不多，总体似对提高生存率有益。 放疗主要用于手术不能广泛切除的患者，手术部位使用放疗，防止复发。放疗的剂量以中等量为好，一般为45～60Gy，放疗量过大可使软组织瘢痕过度挛缩，影响肢体的功能。

五、复发和转移

恶性纤维组织细胞瘤复发率为19～31%、转移率为31～35%，转移部位肺为90%，骨8%，肝脏1%，区域淋巴结转移罕见，为4～17%，一般发生在诊断后12～24月，少数病人转移发生在术后5年。

六、预后与随访

由于对恶性纤维组织细胞瘤的认识的不断加深，其分型和诊断标准及预后都存在明显的不同，大多需要从新评估，结果有待进一步总结。就目前而言，恶性组织纤维组织细胞瘤5年存活率65%～70%，发生在腹膜后的预后一般较差，炎症性恶性纤维组织细胞瘤预后更加不良。