大家都知道，丙型肝炎现在的经典治疗是干扰素加上利巴韦林的联合治疗，但是很多丙肝患者因为各种原因，不能使用干扰素，比如骨髓抑制导致的血小板和白细胞、红细胞降低，比如肝硬化阶段不能使用干扰素了，现在，口服的直接抗病毒药物在很多国家已经上市，相关研究也越来越多了，能不能像乙肝那样，不使用干扰素，仅仅口服这些抗病毒药物呢，一些研究结果显示，未来这是完全可行的。让我们看看肝脏杂志发病的这篇文章（Journal of Hepatology 2012 vol. 57 455–457）：

HCV的治疗变革：直接抗病毒治疗——从无免疫应答到病毒清除

摘要：

背景：对聚乙二醇干扰素和利巴韦林治疗无应答的慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染者，可能获益于加入多种直接抗病毒药物的治疗方案。

方法：这种开放式、2a期研究包括21例慢性HCV基因1型感染者，他们对以前的治疗无应答(即，聚乙二醇干扰素和利巴韦林治疗12周后HCV RNA下降没有达到≥2log(10))。患者随机纳入单独NS5A复制复合体抑制剂Daclatasvir(60mg，每日1次)和NS3蛋白酶抑制剂Asunaprevir组(600mg，每天2次) (A组，11例)或这两种药物联合聚乙二醇干扰素α-2a和利巴韦林组 (B组，10例)，治疗24周。主要终点是患者在治疗结束后12周获得持续病毒学应答的比例。

结果：A组共有4例(36%；2/9例为HCV基因1a型和2/2例为HCV基因1b型)在治疗结束后12周获得持续病毒学应答，并在治疗结束后24周仍有持续病毒学应答。6例患者(均为HCV基因1a型)在接受治疗期间出现病毒学反弹，这些病例均出现了这两种抗病毒药物的耐药突变；1例患者在治疗快结束时出现病毒应答，但治疗结束后出现复发。B组10例患者在治疗结束后12周后均获得持续病毒学应答，9例在治疗结束后24周仍有持续病毒学应答。这两组中腹泻是最常见的不良事件。6例患者出现谷丙转氨酶水平一过性升高，超过正常范围上限的倍。。

结论：这项初步研究证实之前治疗中未出现持续病毒学应答的HCV基因1型感染者，在接受2种直接抗病毒药物治疗后可以达到持续免疫学应答。此外，2种直接抗病毒药物与聚乙二醇干扰素α-2a、利巴韦林联用可获得高比例的持续病毒学应答。

全球范围内大约有1.7亿人感染丙型肝炎病毒(HCV)。基因1型初治慢性丙型肝炎患者接受聚乙二醇干扰素α(PegIFN)和利巴韦林(RBV)治疗48周后，约40%出现持续病毒学应答(SVR)。PegIFN/RBV治疗无效者接受三联疗法(一种蛋白酶抑制剂(telaprevir或boceprevir治疗)、PegIFN/ RBV)后获得SVR者不到30%。直接抗病毒药物(DAAs)具有不同病毒靶位点，包括NS3蛋白酶抑制剂、依赖于RNA的RNA聚合酶核苷/核苷酸类似物和非核苷抑制剂，以及正在开发的NS5A抑制剂。Gane和他的同事们发现，两种DDAs联合使用可以抑制基因1型无应答患者的HCV RNA，但DAA联合治疗只有13天，随后加用了PegIFN/RBV治疗，所以没有评估单独DAAs的SVR情况。在基因1型无应答人群中进行DAAs的联合治疗研究是必要的。

最近，Lok等的初步研究包括以之前治疗无应答的HCV基因1型感染者为研究对象，研究表明采用两种DAAs治疗可达SVR。

Daclatasvir(BMS-790052)是第一类、高选择性的HCV NS5A复制复合体抑制剂，在体外具有微摩尔效能。NS5A是一种膜相关磷蛋白，以轻度磷酸化(P56)以及超磷酸化(P58)形式存在。此前报道，仅P58缺陷突变可以反式补偿，NS5A参与HCV颗粒的生产，这表明不同的形式的NS5A在病毒生命周期不同阶段发挥多种功能。NS5A(域I)的N-末端以一种二聚体形式结晶，同时包含锌-和RNA-结合域，体外已证实其性能。体外，Daclatasvir在微摩尔浓度即对表达广泛的HCV基因型复制子有效，以协同的方式与干扰素和其他小分子抗病毒化合物作用于合成途径。BMS-790052的耐药谱揭示了NS5A 的N端域1抑制剂敏感图谱。此外，已证明，NS5A抑制剂可阻止NS5A超磷酸化，而其在病毒生命周期起到至关重要的作用。

Asunaprevir(BMS-650032)是一种高活性的HCV NS3蛋白酶抑制剂。NS3丝氨酸蛋白酶位于NS3的N-末端区域。NS3丝氨酸蛋白酶结构域与NS4A协同切割四个特殊位点。这种酶的特征已在生化水平广泛研究，并且它的结构是已知的。NS3区的丝氨酸蛋白酶的活性是新药的潜在靶点，可以有效地阻止病毒复制。蛋白酶抑制剂具有较高的抗病毒效能，且通常基因屏障较低。对药物完全耐药所需氨基酸替代数目称为耐药基因屏障。蛋白酶抑制剂和NS5A抑制剂的基因屏障通常较低。

Daclatasvir和Asunaprevir显著降低HCV基因1型感染患者的HCV RNA水平，且这两种药物联合用药没有产生有临床意义的药代动力学相互作用。

Lok等人的研究报道，之前PegIFN/RBV治疗没有应答的HCV基因1型患者，被随机分为单独Daclatasvir(60mg，每天1次)和Asunaprevir(600mg，每天2次)组(A组，11例)或这两种药物联合PegIFNa-2a和利巴韦林组(B组，10例)，治疗24周。A组共有4例(36％；2/2例为HCV基因1a型和2/2例为HCV基因1b型)在治疗结束后12周获得SVR，并在治疗结束后24周仍有SVR (图1)。6例(所有均为HCV基因1a型)在接受治疗期间出现病毒学反弹，且所有病例出现对这两种药的耐药性突变，1例在治疗快结束时出现病毒学应答，但在治疗结束后出现复发。

图1 病毒学应答。(组A) 4例 (36%)患者在治疗结束后12周获得SVR，且这4例在治疗结束后24周仍有SVR。6例患者 (均为HCV基因1a型) 在治疗期间出现病毒学反弹；1 例在治疗快结束时出现病毒学应答，但在治疗结束后出现复发。(组B) (1) 10/10例患者在治疗6周后检测不到HCV RNA，且无病毒学反弹；(2) 10/10例患者达到SVR12，9/10例达到SVR24；(3) 1例患者在治疗结束后24周，但在治疗结束后1个月和3月复查时均未检测到HCV RNA。改编自文献[5]，获得美国麻州医学协会的许可。