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脊柱转移瘤诊断和治疗

标签:骨肿瘤 脊柱转移瘤 | 作者:刘耀升 | 发表时间:2013-07-21 13:47:40

脊柱转移瘤诊断和治疗

肿瘤骨转移严重影响患者生活,同事它也是非常常见,脊柱是最常见的骨转移部位。尽管有症状的脊柱转移瘤占全部肿瘤患者的10% ~30%,但尸检研究发现90%的晚期肿瘤患者已发生脊柱转移。随着肿瘤患者生存时间的延长,脊柱转移瘤的发生率将会更高。因此,正确诊断和处理孤立性椎体转移瘤对于减轻局部疼痛、改善神经功能及延长转移瘤患者生命等方面至关重要。

一、椎体转移瘤的流行病学脊柱转移瘤最常见的原发肿瘤是肺癌、乳腺癌和前列腺癌 。其最常见的发病年龄为40 ~65 岁,与该年龄组肿瘤的高发病率相关。男性的发病率高于女性,这与美国的男性前列腺癌发病率高于女性乳腺癌的发病率相关 。脊柱转移瘤发生的部位与体积相关,胸椎的发生率为60%,腰骶椎的发生率为30%,颈椎的发生率为10%。多数脊柱转移瘤为孤立性的,多发性的脊柱转移瘤发生率为35%。在一项前瞻性的研究中,脊柱转移瘤的复发率为20%。

在过去的20 年中,随着神经影像学技术的发展,尤其是MRI 技术的进步,脊柱转移瘤早期诊断技术已获得相当程度的提高。

二、椎体转移瘤的扩散途径恶性肿瘤细胞可通过不同的机制扩散到脊柱,如动脉系统、静脉系统、脑脊液和直接扩散等方式。由于椎体血供丰富,因此血源性转移是脊柱转移瘤最常见的转移方式。恶性肿瘤细胞经动脉系统种植首先发生在椎体的边缘,然后逐渐向髓腔扩散,进一步可扩散至椎管。经静脉系统的扩散则通过无瓣膜的Batson 静脉系统,进而可逆流至椎旁静脉系统,并与多器官静脉系统相交通。这种肿瘤细胞的转移途径常见于乳腺癌、前列腺癌、肾癌、甲状腺癌和肺癌。肿瘤细胞从椎旁区域直接扩展至硬膜外间隙,并不常见,一般多发生于血液系统恶性肿瘤,如淋巴瘤等 。局部进展的肿瘤同样可以侵犯脊柱,如胸腔的肺癌以及位于腰骶部位的前列腺癌、膀胱癌和直肠癌等。最近,对肿瘤细胞扩散途径的研究热点已从对其解剖途径的研究发展至对分子、细胞外基质的研究,如对肿瘤和宿主细胞的蛋白和黏附分子的研究 。

三、临床表现

骨骼相关并发症通常是在脊柱转移瘤发生后的3 ~6 周内发生。疼痛是最常见的并发症,发生于95%的脊柱转移瘤患者,且通常出现于脊柱转移瘤神经损害之前。通常,疼痛发生于颈部和背部,且常有夜间疼痛的特点。疼痛的发生是由于肿瘤突破了痛觉感受器较少的骨髓,而侵及骨膜及其周围。由力学不稳定而诱发的疼痛多是由于脊髓压迫、椎体塌陷和病理性骨折引起。疼痛也可表现为根性疼痛,表现为皮节分布区放射样疼痛。疼痛通常在神经损害前平均7 个月发生。运动功能障碍通常为椎体转移瘤第二个最常见的症状。孤立的脊柱转移瘤,通常伴有不同程度的硬膜外压迫,即可表现为微小的神经功能紊乱,也可表现为明显的硬膜外压迫。研究发现,脊柱转移瘤脊髓压迫症运功功能损害发生率为60% ~85% 。运动功能紊乱通常不对称,且累及髂腰肌。最严重的运动功能紊乱通常表现为胸椎的硬膜外转移,由于该节段胸椎具有椎管狭窄及血供不良等特征。对神经功能紊乱的迅速诊断非常重要,因为就诊时的神经状况与将来的行走功能预后相关。感觉功能缺陷通常与运动功能缺陷同时出现或稍晚出现,因而感觉功能的缺陷,通常伴有根性疼痛和运动功能缺陷。脊髓压迫的感觉功能缺陷,可表现为脊髓病的1 ~5 个节段。莱尔米特综合征可发生于颈椎和胸椎的脊柱转移瘤[7] 。晚期的神经功能缺损包括直肠、膀胱和性功能障碍。

四、治疗

目前脊柱转移瘤的治疗方法包括:双磷酸盐类药物治疗、镇痛药物治疗、化疗(包括激素治疗)、放射治疗、经皮椎体成形术、经皮射频消融治疗、减压手术治疗、核素治疗等。治疗目的在于减少骨破坏,尽量消除病灶,并使骨结构修复到正常;防止骨破坏导致的进一步损伤,如骨折、截瘫等;缓解骨转移导致的疼痛及消除骨相关事件和提高患者的生存质量。必须考虑患者的预期寿命、年龄、肿瘤的负荷与功能状态。由于先前研究发现外放射治疗与手术治疗结果相似,许多医生建议首选外放射治疗以代替手术治疗,但此种研究的病例选择通常为不伴有脊柱不稳定和神经损害的孤立性脊柱转移瘤。许多研究已证实优先选择放射治疗增加了脊柱手术的并发症。在某些情况下,原发的肿瘤已经被切除和控制,某些学者推测根治性地切除孤立性转移瘤可达到长期控制甚至治愈肿瘤的目的。比如原发肾癌切除后,可对 肾癌孤立性转移瘤行en bloc 椎体切除。

1 双磷酸盐治疗:20 世纪90 年代中期,双磷酸盐已成为治疗乳腺癌、肺癌和前列腺癌骨转移的主要药物。根据侧链的不同,双磷酸盐可分为三代。第三代为异环型含氮双磷酸盐,如唑来磷酸、伊班磷酸,其抗骨质吸收作用更强,临床应用也更为方便 。双磷酸盐治疗骨转移癌的作用机制可能与以下几个方面有关 :(1)阻断肿瘤细胞与骨结合;(2)抑制破骨细胞活性并诱导其凋亡;(3)通过螯合过程抑制肿瘤细胞产生的骨基质金属蛋白酶的水解活性,从而抑制溶骨过程;(4)通过作用于成骨细胞,使其产生一种破骨细胞更新抑制因子,而抑制破骨细胞的形成和(或)生存;(5)通过抑制甲羟戊酸通道,可使多种肿瘤细胞在体外凋亡。目前认为双磷酸盐可减少骨相关事件的发生,并用于治疗高钙血症,辅助治疗骨转移。Ross 等分析多种双磷酸盐(唑来磷酸,氯磷酸,帕米磷酸二钠,依曲磷酸)对骨相关事件发生率的作用。通过30 项符合入选标准的研究得出结论:与安慰剂相比,双磷酸盐降低了脊椎骨折、非脊椎骨折、联合骨折、放射治疗需求及高钙血症的发生,但没有减少矫形外科手术和脊髓压迫的发生。

2 镇痛药物:临床研究发现,双磷酸盐可以缓解转移瘤患者的疼痛,允许脊柱转移瘤患者仅采用效用低的阿片类止痛药物。但双磷酸盐只能作为转移瘤癌痛的辅助治疗,因为几乎所有患者应用双磷酸盐后仍将需要止痛药。在疼痛初期,疼痛程度为轻中度时,可选择非甾体抗炎镇痛药物和对乙酰氨基酚;当疼痛进一步加重时,应加用阿片类镇痛药物;若患者有神经源性疼痛的表现,应及时添加抗抑郁或抗惊厥类辅助药物。需强调的是,非甾体抗炎镇痛药物、阿片类药物、抗抑郁或抗惊厥等药物的阶梯式应用是脊柱转移瘤镇痛药物治疗的基本原则。如果患者表现为难治性骨转移癌痛的特点,一般在联合用药治疗缓解不明显时,需考虑椎体成形术治疗或放射治疗。

3皮质激素治疗:通常应用于脊柱转移瘤脊髓压迫症,也可应用于对二磷酸盐和止痛药无效的脊柱弥散性疼痛的治疗。作为强有力的抗炎剂,皮质激素可通过减少脊髓血管水肿起到和改善神经功能和减轻疼痛的作用。地塞米松因为中枢神经系统穿透性较强,而常作为首选药应用。通常起始剂量为10 ~100 mg,维持剂量为16 ~96 mg/d。有研究推荐采用大剂量地塞米松(起始剂量为100 mg,维持剂量为24 mg/次,每天4 次,连续3 天)尽管可以增加严重并发症的发生几率,但可以迅速恢复患者的行走能力。既往研究认为对丧失行走能力的恶性脊髓压迫症(MSCC)患者,大剂量(96 mg/d)较中剂量(16 mg/d)联合放射治疗有效。而对于尚未发生运动功能损 ·害的患者,则不宜采用激素。当剂量持续应用超过5 ~7 d,肾上腺皮质抑制即会发生,停药时需逐渐减量。

4 标准的放射治疗:传统外射治疗的适应证是:不伴有力学不稳定和神经损害的疼痛性脊柱转移瘤。传统的外射治疗总剂量为25 ~40 Gy,分8 ~20 d 完成。其作用是解除转移瘤病灶疼痛,预防椎体塌陷和病理性骨折、迟延和逆转神经功能的损害。放射治疗的效果依赖于放射的总剂量,肿瘤对放射治疗的敏感性。孤立性脊柱转移瘤预后较佳,但对已存在多发椎体转移病灶、内脏和脑以及原发肿瘤为肺癌患者,其生存时间较短。与迅速进展的神经功能损害相比,缓慢发生的神经功能损害通常预示可获得较好的放射治疗效果。放射治疗通常为对放射治疗高度敏感肿瘤的首选治疗手段,如多发性骨髓瘤、淋巴瘤和浆细胞瘤、小细胞肺癌、睾丸的精原细胞瘤、神经母细胞瘤和尤文肉瘤等。放射治疗中度敏感肿瘤包括:乳腺癌、肺癌、前列腺癌、结肠癌,放射治疗可有效解除疼痛,但此类患者仍需要积极的手术治疗。虽然放射治疗可以减轻疼痛,但对已发生骨破坏和不稳定的脊柱转移瘤无效,后者需手术治疗。因此对于有明显力学不稳定的孤立性转移癌,单纯的放射治疗并不充分。放射治疗可造成脊柱转移瘤复发患者神经损害,特别有发生脊髓炎的可能,因而脊柱转移瘤复发患者不能再次接受放射治疗。传统的放射治疗准确性有限,且脊髓的耐受能力较低,能够耐受放射治疗的总剂量低于最佳的放射治疗总剂量。有学者提出是否能改分次小剂量放射治疗为单次大剂量放射治疗。然而,- 分析发现总剂量为8 ~10 Gy 的分次放射治疗和单次放射治疗的止痛效果及患者的生存时间相当,许多单次放射治疗患者需要接受再次治疗。

5 立体定向放射治疗:目前,许多现代非传统的放射治疗方法已开始被应用于临床,如立体定向放射治疗(stereotactic radiosurgery,SRS 和调强放射治疗(intensity modulated radiation therapy,IMRT。其特点是病损部位接受的放射剂量较高,而病损周围如脊髓等正常组织接受的放射治疗剂量较低。新型放射治疗技术对不伴有脊柱不稳定和脊髓压迫的孤立性脊柱转移瘤尤为合适。理论上3 mm 的位置误差可使脊髓的放射剂量成倍增加,新型放射治疗技术定位的高度精确性(0畅11 mm)对于放射治疗效果和安全性至关重要。放射外科需要具备界限清楚的目标体并固定,采用能调节强度的多源性放射源准确地跟踪目标。对于无硬膜囊压迫和力学不稳定、疼痛明显的孤立性脊柱转移瘤患者,SRS和IMRT 是较为合适的治疗选择。一项包含393 例患者、500 个脊柱转移瘤最大的放射剂量为12畅5 ~25 Gy 的前瞻性、非随机性、回顾性研究发现:SRS 被用于首选处理方式,脊柱转移瘤长期疼痛控制率为86%,长期肿瘤控制率为90%;当 SRS 被用于首次普通放射治疗无效、肿瘤进展的再次治疗时,长期的肿瘤控制率为88%。平均随访21 个月,无急性放射病及新发的神经损害发生 。另外一项包括200 例脊柱转移瘤患者的SRS 治疗研究发现,采用8 ~18 Gy 的放射剂量,脊髓邻近部位的放射剂量降低到10 Gy。SRS 治疗4 周后,85%的患者疼痛获得控制。仅1 例先前接受过放射治疗的患者13 个月后发生了放射治疗诱导的脊髓病 。Chang 等研究发现,63 例脊柱转移瘤患者SRS 治疗后1 年内肿瘤无进展率达84%。治疗失败包括两个部位,一是SRS 治疗部位相邻的骨组织,二是脊髓相邻的硬膜外间隙。尽管目前SRS 仍处于试验研究阶段,SRS 在孤立性和少发性脊转移瘤治疗方面已表现出较多优势。首先SRS 可以避免对脊髓进行大剂量的放射治疗,其次SRS 减少了对造血系统和免疫系统的影响。再次,与在几天内施行的传统放射治疗相比,SRS 能够在1 d 内施行对预期寿命较短的脊柱转移瘤患者更有意义。另外,SRS 可用于手术后和传统放射治疗后局部复发以及已不能接受上述治疗的挽救性治疗。此外,SRS 对黑色素瘤、肉瘤和肾细胞癌等放射治疗不敏感肿瘤同样有益。

6 经皮椎体成形术和后凸成形术:对于伴椎体压缩性骨折的孤立性转移瘤患者,经皮椎体成形术和后凸成形术是一种在门诊或短期住院即可完成的有效治疗手段。经皮椎体成形术和后凸成形术理论上可提供结构性支持、有效地减轻力学不稳定引起的疼痛、预防畸形进展,而且骨水泥本身有止痛效果和抗肿瘤特性。尽管,经皮椎体成形术和后凸成形术有即刻的止痛效果,其有症状的并发症发生率达10%,无症状的并发症发生率达73%。不同于椎体成形术,椎体后凸成形术通过气囊在椎体制造一个空腔,这样骨水泥可在低压条件下注入,理论上可降低骨水泥渗漏的发生。有时,对于无切开手术适应证的患者可采用椎体成形术、椎体后凸成形术结合单次放射治疗的方式来缓解疼痛。经皮椎体成形术禁忌证:没有症状的脊柱转移瘤;对内科治疗有效的脊柱转移瘤。绝对禁忌证:目标椎体感染;未能矫正的凝血功能紊乱;出血性体质;对操作器械或药物过敏;由于转移瘤脊髓压迫造成进行性神经功能损害;多发的脊柱转移瘤造成弥散性脊柱疼痛。相对禁忌证:根性疼痛较轴性疼痛严重;椎体后壁发生溶骨性改变;椎体高度塌陷超过2/3;肿瘤累及硬膜外间隙;存在硬膜外脊髓压迫。

7 经皮射频消融术:影像监视下的射频消融术被用以治疗良性和脊柱转移瘤。电流从电极发出穿过组织后,导致离子流动紊乱,最终由于摩擦产生热能。经皮射频消融术同样是终末期脊柱转移瘤患者止痛的微创方法之一。可以在局 麻+镇静患者清醒的状况下进行,患者可以获得较好的耐受。部分患者疼痛在24 h 后减轻,大部分患者疼痛在术后1 周内缓解。经皮射频消融术的止痛原理为:破坏了骨膜和骨皮质的感觉神经纤维,减小了肿瘤的体积以减小对感觉神经纤维的刺激,破坏了产生神经刺激因子的肿瘤细胞,抑制了破骨细胞的活动。细胞发热导致即刻的和不可逆的细胞破坏唱凝固性细胞死亡。坏死局限于射频消融电极附近相当小的范围。电流从电极发出穿过组织后,导致离子流动紊乱,最终由于摩擦产生热能。距离脊髓1 cm 的病损,被认为是经皮射频消融术的禁忌证。体外研究证实松质骨可以减弱热传递,而皮质骨具有绝热的效果 。Nakatsuka 等报道了17 例接受经皮射频消融术的脊柱转移瘤,操作和临床成功率达96%,4 例患者(24%)因肿瘤距椎体后壁或椎弓根过近,而出现了神经功能的并发症。伴有脊柱不稳定的脊柱转移瘤,经皮射频消融术和PVA 结合可同时达到稳定病椎和止痛的效果。在经皮椎体成形术前行经皮射频消融术可以缩小肿瘤体积、减少骨水泥渗漏的可能以及栓塞椎旁和椎体内动脉。

8 减压手术治疗:放射治疗为脊柱转移瘤的传统首选治疗方式。手术通常适应于脊柱不稳定、进展性神经功能损害,继续增大的放射学不敏感的肿瘤、切开活检术和非手术方法难以控制的疼痛等。由于手术治疗多属于姑息性手段,决定手术治疗前必须权衡患者生命预计能够延长的时间。手术通常推荐用于预计寿命长于3 ~6 个月的脊柱转移瘤患者。对伴有脊髓压迫的孤立性脊柱转移瘤患者通常采用椎板减压治疗。单纯椎板减压手术造成了脊柱后路不稳定,由于脊柱转移瘤常伴有前部结构的不稳定,单纯椎板减压术后可导致症状加重。鉴于手术技术,尤其是前路手术技术的提高和内固定技术的改进,手术已成为脊柱转移瘤患者的首选治疗手段。一项随机、前瞻的临床研究发现,病变椎体环形切除脊髓减压结合脊柱固定结合放射治疗与单纯放射治疗治疗相比较,具备行走能力的患者百分比明显增加。手术组患者同时保留了性功能、肌力、延长了生存时间,且效价比较高。手术结合放射治疗所获得的能够行走天数和生存时间较与单纯放射治疗相比,效价比高。如果可能应该在手术后给予放射治疗,由于放射影响手术野,可能并发包括伤口愈合的高并发症。手术前患者的选择至关重要,每一例患者都应该考虑具体的患者的因素(瘫痪状态、疼痛)和肿瘤的相关因素(组织学类型、预后、病变范围)。术前得分系统包括:Tomita 和Tokuhashi 得分系统,两个得分系统均考虑到转移灶的数目,转移灶数目多的患者生存预后差。因此,很多学者建议对转移病灶尚少的转移瘤患者推荐采用较为激进的手术方式,而对于转移灶多的转移瘤患者推荐采用保守的、姑息的、非手术方式。Sundaresan 等认为:手术尤其对孤立的转移瘤可获得包括长期生存在内的良好结果。肿瘤学认为肿瘤整体切除对改善局部肿瘤的复发是一种最佳的治疗。激进的手术(广泛和边缘切除)已在孤立转移瘤的处理上获得越来越多的支持,因为理论上广泛和边缘切除可减少肿瘤局部复发。然而,目前大多数研究仍采用较为局限的手术方式,包括后外侧入路的病灶内刮除和囊外切除以降低死亡率。结果是,脊柱转移瘤手术后的局部复发率为20% ~50%,直接影响了患者的生存时间。为了减少肿瘤局部的复发,对孤立性脊柱转移瘤提倡采用en bloc 技术。对肾细胞癌转移瘤患者,甚至可以达到治愈的效果 。

9 核素治疗:核素内照射治疗癌性骨痛是通过静脉注射某种亲骨性强、能发射β射线且半衰期适宜的放射性核素引入体内,使骨转移部位出现高度选择性的放射性核素浓聚,利用该核素不断发射的β射线对转移灶进行照射达到止痛和杀死肿瘤细胞的目的,同时不使骨髓受到辐射损伤。其缓解疼痛的主要机制有:高剂量的辐射效应可使肿瘤变小,从而缓解由骨膜受累和/或骨间质压力增加而引起的癌性骨痛。低剂量辐射效应抑制引起疼痛的化学物质的分泌,使体液中的前腺素缓激肽减少,使机体免疫力增强,抑制癌细胞,而使骨痛减轻。目前已用于临床的有153Sm、89Sr、186Re、32P 等。放射性核素治疗恶性肿瘤骨转移癌疼痛有好疗效(70% ~80%),尤其对前列腺癌、乳腺癌和肺癌的骨转移治疗效果更为明显。放射性同位素Sr 和P 首先用于放射治疗,它们与骨转移癌病灶的结合率是正常骨的2 ~25 倍。目前已开发出利用锡(117 mSn)、钐(153 Sm)、铼(186 Re或188Re)的同位素与亲骨性碳唱磷酸盐化合物相结合的新型放射性核素。这些碳唱磷酸盐化合物可使放射性同位素聚集在骨骼重塑的部位,其放射能与 89 Sr 和32 P相当,而骨髓毒性比以往广泛应用的磷同位素更少、更易恢复。药代动力学和药效动力学研究显示新型放射性核素可在骨转移病灶维持较低的、随时间递减的放射强度;静脉或口服给药可迅速吸收并与骨病灶结合;尽管不同放射性核素的吸收剂量有明显差异,但骨髓照射剂量肯定与骨的吸收剂量相关。上述因素使新型核素在破坏瘤细胞效能、疼痛缓解间隔、毒性、花费、重复给药等方面与以往核素使用有明显不同。

五、小结

随着恶性肿瘤治疗的不断进展,脊柱转移瘤患者的生存也随之延长,越来越多的患者表现为症状性脊柱转移瘤。脊柱转移瘤治疗主要(理想的)目的是:减少骨破坏,尽量消除病灶,并使骨结构修复到正常;防止骨破坏导致的进一步损伤,如骨折、截瘫等;缓解骨转移导致的疼痛及消除骨相关事件和提高患者的生存质量。围绕着这些目的,根据患者的病情特点,选择相应的治疗方法。骨转移癌痛的治疗包括全身治疗和局部治疗。化疗、双磷酸盐类药物、减压手术、放射治疗和经皮椎体成形等多学科会诊、多专业治疗已成为脊柱转移瘤的标准治疗。


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刘耀升

副主任医师 副教授

中国人民解放军第307医院

骨科

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