Kasai术后糖皮质激素应用研究进展
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1959年,Kasai首创胆道闭锁 (Biliary atresia BA)的肝门空肠吻合术[1]。虽然KP (Kasai procedure) 可以根治BA,但是术后约30-60%并发胆管炎[2],仅约20%患儿依赖自体肝脏无症状长期存活[3]。术后频发胆管炎严重影响了黄疸减轻,同时也是制约KP临床疗效的最主要因素。为提高疗效, KP术后联合应用糖皮质激素。尽管这一治疗已有20多年,但目前仍争论较大。本文将对KP术后应用糖皮质激素的作用机制和研究进展进行综述。

KP术后重建的肝肠胆汁引流通路的微环境改变和影响因素

KP术后肝肠胆汁通路微环境的变化:首先充分切除肝门纤维块从而开放了肝门部阻塞的功能性微胆管;其次开放的功能性微胆管替代为更大的肝内胆管;最后KP23周肠管粘膜上皮和肝门部基质粘膜间自动吻合完成肝肠胆汁引流通路的建立[4]。通畅的肝肠胆汁引流通路是KP成功的标志和术后有效胆汁引流的结构基础。它受诸多因素影响:首先原始病因导致病变胆道进一步硬化和术后开放的微胆管再次闭塞。其次KP后功能性微胆管开放的程度。Nakamura[5]认为彻底充分游离锥状纤维块,扩大肝门空肠吻合口可实现更大的微胆管开放,加快术后黄疸减退。再次充足而持续胆汁流出。再者KP开放的微胆管因纤维修复而再次闭锁。最后开放的肝内胆管通路形成程度。

KP术后糖皮质激素临床应用的治疗机制

目前认为炎症和免疫紊乱可能是BA 发生发展的中心环节。虽然KP开放了闭锁的肝外胆道但是未去除基本病因,因此应联合应用免疫抑制剂提高疗效。糖皮质激素是应用最广泛的免疫抑制剂,它通过基因和非基因途径起作用:(1)激素可通过作用于肝细胞核的核因子-KB(NF-KB)调节过氧化物酶体增殖激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptorγ PPARγ),维持胆道保护性稳态,阻止了炎性反应损伤[6]。(2)激素可能通过稳定线粒体和微粒体膜,阻断BA时肝细胞氧化应激损伤、后续级联修复和过度修复性纤维化[7]。(3Muratore[8]研究大鼠胆道梗阻时发现:地塞米松对可明显抑制胆管损伤区域巨噬细胞和中性粒细胞的游走和浸润,减少损伤区内kuffer 细胞数量,抑制肝脏巨噬细胞吞噬和处理抗原阻断自身免疫启动。(4)激素抑制巨噬细胞和kuffer细胞聚集,减少了转化生长因子-β(TGF-β)和活性肝星状细胞(hepatic stellate cells HSCs),减轻肝纤维化促进肝功能恢复[9]。(5Hsieh[10]等研究用糖皮质激素治疗淤胆性大鼠胆管炎时发现:激素可致胆管区中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞明显减少;干扰并阻断肝内淋巴细胞识别抗原;阻止肝内补体成分附着在细胞表面;抑制肝脏炎性递质的产生;抑制了BA过度的细胞免疫。(6) Shivakumar[11]研究提示11例胆道闭锁患者发现lgMIgG沉积。在BA小鼠模型体液免疫研究也发现肝内胆管周围lgG沉积。激素可抑制抗原-抗体反应从而抑制了肝内的体液免疫,阻断BA过度体液免疫。

KP术后应用糖皮质激素利于肝肠引流通路的持续通畅:首先激素可诱导肝细胞内的Na+K+ATP酶,提高毛细胆管膜的电解质转运,增加了肝内胆汁流动,实现了利胆作用,保证微胆管内有充足的胆汁流动。第二 激素可抑制炎症和免疫过程的多个环节进而抑制微胆管的炎性修复,避免开放的微胆管修复性闭塞。第三KP术后激素的应用是促进了更大的开放的肝内胆管的形成。通过抑制细胞和体液免疫,调节了炎症免疫紊乱,去除了病因,可能阻断了肝内胆管的进行性闭锁,有利于肝内胆管的修复和再生。激素的利胆作用有利于肝脏功能的恢复和肝内肝管的形成。

KP术后糖皮质激素应用的临床研究概况和进展

1978Kasai总结KP术后处理技巧时提出应用激素治疗胆道闭锁[12]。方案是术后第7天开始应用强的松龙2mg/kg体重,逐渐减量,以促进胆汁引流。1982Altman[13]用激素治疗KP术后难治性的胆管炎获得成功。许多临床研究(见表1)证明:术后使用激素可全面提高KP术后BA的临床治疗效果。1985Karrer Lilly[4]报道应用激素冲击疗法可使术后的胆管炎明显减少和胆汁流量明显增加。1997年,Muraji[14] 研究14KP术后短期(术后12周)应用激素发现:不论口服和静脉甲强龙10-20mg/day 均可有效增加胆汁流量,小于10mg/day则不能增加胆汁流量,推荐剂量是甲强龙20mg/day2001Dillon 5KP术后长期(8-12)应用激素[15]研究2003Meyers28例术后长期(13)应用甲强龙[16]回顾性分析研究结果均证明可明显提高临床疗效和依靠自体肝生存率。2007Stringer[17]回顾性研究71KP术后短期预防性应用激素的患儿。作者给患儿口服地塞米松15天和同时长期口服熊去氧胆酸。2010Suzuki[18]等回顾分析19年改良KP术后53BA患儿短期应用激素经验。作者术后当日给以氢化可的松100mg冲击,第二天开始静脉给甲强龙4mg/kg ,连用3天后每3天减少4mg,减完后停止。这两个研究结果均证明KP术后激素应用可明显提高的黄疸降低率,降低术后胆管炎发生和早期肝移植需求。

表格 1 KP术后应用激素的临床研究(支持性的)

类别

年代

种类和计量

开始点

持续时间

人数

评价指标

统计结果

Karrer and Lilly

1985

甲强龙110 mg/kg 5 mg/kg

术后1

术后2-7

16

胆红素

胆汁流量

未统计处理但临床效果显著

Muraji and Higashimoto

1997

甲强龙110 mg/kg 5 mg/kg

胆汁流量明显减少时

术后1-2

13

胆红素

胆汁流量

未统计处理但临床效果显著

Dillon et al

2001

强的松4 mg/kg2周减半至1mg/kg维持

术后2

2-4

25

胆红素

胆汁流量

自体肝生存率

未统计处理但临床效果显著

Meyers et al

2003

甲强龙102 mg/kg每周减2 mg/kg2mg/kg 维持

医生习惯

8-12

14

胆红素

无黄疸率

自体肝生率

肝移植

统计学意义明显改善

Tatekawa et al.

2005

强的松4 mg/kg4-8天减为2 mg/kg

4-8

重复给药

31

胆红素

自体肝生率

肝移植

未统计处理但临床效果显著

Stringer et al

2007

地塞米松3 mg/kg

术后第五天

15

50

无黄疸率

自体肝生率

无黄疸率76%

自体肝生率70%

Suzuki et al.

2010

氢化可的松80-100mg,后以强的松93186mg

术日及给以氢化可的松,术后给以强的松

12-18

53

无黄疸率

自体肝生率

无黄疸率81.8%

自体肝生率73.6%

无黄疸的

自体肝生率64.1%中位生存期11.9

也有研究证明,KP术后应用激素仅是对症治疗作用,无助于疗效的根本改变(见表2)。2005Kobayash [19]研究了KP术后短期(912天)不同剂量强的松的治疗作用发现:大剂量激素可明显术后缩短黄疸降低时间,提高降黄率,延长无黄疸时间。2006年,Escobar[20]等临床研究发现:术后应用激素可使黄疸在16月内明显降低且具有统计学意义,但1年后无统计学意义。2006年王玮[21]等研究52例患儿的术后激素治疗发现:与较短期冲击治疗相比,大剂量长期使用类固醇(甲基强的松龙)可以改善胆道闭锁患儿的术后近期的胆汁引流,减少胆管炎的发生率,但并不能延长自体肝的生存年限。2008年,Chung HY[22]等回顾性分析10KP术后30例患儿,发现术后长期(6周)应用强的松虽可明显提高术后降黄率。以上临床研究均证明KP术后应用激素并不能降低胆管炎发生率,延长患儿自体肝存活时间和减少肝移植需求。

表格 2 KP术后应用激素的临床研究(部分支持)

类别

年代

种类和剂量

开始点

持续时间

人数

评价指标

统计结果

Muraji et al

2004

多种不同治疗方案

各医疗中心习惯

不详

208

无黄疸率

明显提高

Kobayashi et al

2005

强的松(总量)

第一组 36 mg, 第二组52.5 mg, 第三组157.5 mg

术后7

9-12

一组12 二组13

三组15

无黄疸率

一组66.6% 二组76.9%,三组73.3%

Escobar et al

2006

强的松2-20mg,或地塞米松

不详

不详

21

无黄疸率 自体肝生率

6个月无黄疸率76%自体肝生率63%

Shimaderral et al

2006

强的松3-5 mg/kg

术后7

黄疸消退

29

不同剂量无黄率和黄疸消退时间

大剂量激素黄疸消退加速,但无黄率无差别

王玮等

2006

A组地塞米松1mg/kg B组甲强龙4mg/kg

A组术后第3B组术后第5

A组术后持续1B组术后18-30

A25

B27

无黄疸率,胆管炎,生存率

6个月无黄疸率A44%B74.48%胆管炎A56%B25.92%

Chung et al.

2008

强的松98 mg/kg

术后7

6

13

无黄疸率

无黄疸率53.9%(6月以内)自体肝生存率62.5%

最近有研究证明,KP术后应用激素没有任何治疗作用(见表3)2007年,Davenport报告[23]应用随机对照双盲法对KP术后激素的长期应用进行了前瞻性研究。作者排除了胚胎性BA患儿共研究73例患儿(激素研究组36人,对照组37人)。术后721天口服强的松2mg/kg/day 2228天口服强的松1mg/kg/day。结果发现术后应用激素并不能明显提高黄疸降低率和肝移植需要,但有利于小于70天的患儿黄疸消退。同年,Vejchapipat[24]回顾性分析KP术后长期(1-3)应用甲强龙4mg/kg,结果发现应用激素既不能明显降低黄疸也不能降低术后胆管炎发生率。2008年,Peterson[25]报道单个中心KP术后大剂量长期应用的激素的前瞻性研究。作者研究了49例患儿(激素组20例,空白组29)。激素治疗组:术后5天内应用甲强龙10mg/kg6-28天应用甲强龙1mg/kg。研究结果发现激素组和空白组相比:6个月时无黄疸自体肝生存率稍好但无统计学意义,18个月和2年时无明显差别。因此作者认为术后大剂量应用激素不能提高BA患儿中长期的生存率。2010Lao Oliver B[26]等回顾性分析研究了518患儿围KP手术期应用激素的患儿结果发现,患儿术后胆管炎发生率和死亡率无明显变化,但可能会明显缩短患儿住院时间。Sarkhy[27]16个观察研究和1RCT研究进行-分析后认为KP术后应用激素既不能提高6个月的无黄疸率也不能降低肝移植需求。

表格 3 KP术后应用激素的临床研究(不支持)

类别

年代

种类和计量

开始点

持续时间

人数

评价指标

统计结果

Davenport et al

2007

强的松37 mg/kg

术后7

28

36

无黄疸率 自体肝生率

统计学结果无明显提高降黄率和降低肝移植需求

Vejchapipat et al.

2007

甲强龙4 mg/kg

术后7

1-3

33

无黄疸率

胆管炎发生率

统计学处理无明显提高

Peterson et al

2008

甲强龙10 mg/kg1-5

1 mg/kg 6-28

术后第1

28

20

无黄疸率 自体肝生率

统计学处理无明显差别

Lao Oliver B et al

2010

多种不同治疗方案

术后4天以内

不明

518

无黄疸率 自体肝生率住院天数

统计学结果显示仅住院天数可能缩短余无统计学意义

目前KP术后糖皮质激素应用临床研究中存在的问题

BA是一种特发于新生儿的、进行性的、致死性的、其发病率约为1:1500019000[28]的少见肝胆疾病。BA基本情况决定了KP术后激素临床应用研究的极端困难性、必要性和紧迫性。目前研究忽视了BA基本情况,大多数研究为单中心数十年病例回顾性研究,导致研究结果的临床实用性明显降低;忽视了BA病因和病理特征,临床研究混乱导致难以产生有价值的临床研究结果;忽视了BA疾病的早期诊断的研究,影响了BA激素治疗的临床效果;忽视了KP术后肝肠引流通道建立的病理过程,使很多临床研究于KP术后一周后应用激素,影响了通畅的肝肠引流通道维持;忽视了KP术后激素治疗的副作用研究,为以后患儿的生长发育留下了隐患。目前关于Kasai术后糖皮质激素应用安全性和并发症,仅王玮[21]报导KP后激素应用致2例消化道出血,但作者认为副作用是存在只是目前还未发现或未及副作用出现患儿临床死亡,掩盖了激素副作用。

KP术后糖皮质激素应用临床研究展望

目前关于KP术后激素应用的临床研究单个中心研究多,多个中心联合研究少,国际间协作更少;回顾性分析研究多前瞻性研究少;临床研究中激素应用方案品种,剂量和时间主观性和随意性较强。为短期内获得研究的突破性进展,应国内甚或国际间的多中心网络式的联合研究。国际间多中心联合研究首先利于短期内大样本的收集,解决了病例稀少这一困扰研究的瓶颈;其次有利于确定和执行统一的激素治疗方案;最后有利于开展临床前瞻性和双盲的对照研究,从而提高研究结果的临床实用价值。值得期待的是美国和欧洲的胆道闭锁研究联盟均正进行KP术后大剂量糖皮质激素临床应用的多中心联合的前瞻性研究。也许他们的研究结果可以解决KP术后激素的临床应用问题。

此文章内容仅代表医生观点,仅供参考。涉及用药、治疗等问题请到当地医院就诊,谨遵医嘱!
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