1.1 前言

在许多皮肤病中局部炎症机制可能会诱发皮肤瘙痒。许多炎症性皮肤疾病伴随着的轻重不一的瘙痒，不仅限于特应性皮炎(AD)、湿疹，还包括银屑病和扁平苔癣。皮肤病瘙痒的频率很可能决定于个体和研究人群。瘙痒是特应性皮炎的主要诊断症状，在其它皮肤病如过敏性和刺激性接触性皮炎、钱币样湿疹或出汗不良性湿疹中，瘙痒也是一种常见的症状。在炎症性瘙痒疾病中，已对特应性皮炎和银屑病的瘙痒进行了详细的研究。上海交通大学医学院附属第九人民医院疼痛科李启芳

1.2特应性皮炎

1.2.1瘙痒的频率和临床表现

痒是AD的一个基本的症状，而且是AD的四个主要诊断标准之一，这些诊断标准由Hanifin 和 Rajka提出并在英国应用。瘙痒强度的评估在特应性皮炎的严重程度评估中起着非常重要的作用。人们普遍认为每个AD患者都有瘙痒症状，根据Yosipovitch等人的调查，87%的患者每天都会感觉到瘙痒，8%的患者是每周都有几次痒，只有5%的患者痒得不频繁，但至少每两周就会有一次。痒的平均持续时间是10.7个月。大多数的AD患者只有很短的时间段不会感到瘙痒，38%的患者无瘙痒感觉的时间少于一周，此外有23%的患者无瘙痒感觉的时间多于一周但少一个月，10%的病人无瘙痒感的时间在1至6个月之内，只有1%的患者称他们无瘙痒感的时间多于半年，相反地，有28%的患者说他们从未有过不瘙痒的时候。参与瘙痒的平均体表面积是29%，78%的病人主要在下肢瘙痒，72%是在弯曲处。相比较少的是上肢瘙痒占67%, 颈部瘙痒占61%，背部瘙痒占59%。头皮和生殖器处发生瘙痒最少，仅占13%6。43%的患者称瘙痒是对称的。根据视觉模拟量表(VAS)瘙痒的平均强度介于7.9和9之间6-8。65%的患者称最强烈的瘙痒感是在晚上，而早上很少有占20%。在其它研究中，患者最强烈的瘙痒感出现在傍晚和晚上，分别占53%和38%，只有11%的患者称最强的瘙痒感出现在早上。在晚上严重性瘙痒导致严重的睡眠问题，84%的患者有入睡困难，79%患者晚上还清醒着，38%的患者必须服用安眠药。81%的受试者有入睡问题，31%的受试者需要服用安眠药。在对特应性皮炎儿童进行的研究中，通过观察发现了平均每天晚上发生62次搔抓事件，历时共48分钟，约占整个睡眠时间得8%。与对照组相比，较短和较长的觉醒发作更频繁地在患有AD的儿童中观察到，因此，睡眠质量在这些儿童中显著下降。根据视觉模拟量表，和其它疾病如银屑病(VAS=5)或尿毒症皮肤瘙痒(VAS=7.2)相比，AD瘙痒应该是最严重的。

最常见加重AD瘙痒的因素有出汗(88-96%)，皮肤干燥(71-90%)，体力(66-73%), 压力(71%)，特有面料(例如毛织品)(64%)，热水(48-55%)和节食(57%)。另一方面，由波兰报道减少或减轻特应性皮炎患者瘙痒的最常用的治疗方法：润肤剂(80.9%)，抗组胺药(77.5%)，外用皮质类固醇(68.5%),冷气(37.1%)，冷水澡(23.6%)和放松(20.2%)。但是，润肤剂只对26%的患者起长期抗瘙痒的作用，对62%的患者起短期减轻瘙痒的作用;此外，在对使用润肤剂的没有任何意见的8%患者中有4%的患者的瘙痒症状没有改变。 同样在研究的参与者中，使用抗组胺药后，有长期抗瘙痒效果的只占14%，有短期效果的占65%，无效果的占14%。

1.2.2特应性皮炎瘙痒的发病机制

AD的瘙痒发病机制还不清楚。瘙痒可能由皮肤中瘙痒感受器的激活引起，而且外周神经和中枢机制的损伤也起着很大的作用。根据最广泛接受的假说，AD患者表现对瘙痒原刺激的阈值下降，因为许多可能引发瘙痒的物质的浓度比对照组低得多。此外，AD的皮肤表现为神经纤维数量的增加，神经丝数量的增加以及β-内啡肽，物质p(SP)，神经肽Y(NPY)和降钙素(CGRP)相关基因肽的水平改变。SP和脑源性神经营养因子的血清水平与初期特应性皮炎的严重程度和夜间腕部运动相关。由于表皮的基底层分泌的神经生长因子增加，发现特应性皮炎的皮肤中伴有轴突扩大的增生的神经纤维的数量增加。另一方面，Bigliardi-Qi等人发现在特应性皮炎中表皮神经末梢又薄又直的穿过表皮，而正常皮肤的表皮神经末梢却比较厚。经过辣椒素治疗后减少瘙痒的观察可能说明改变了的神经支配在AD瘙痒的发病机制中起着重要的作用。

这也可以推测，特应性皮肤中的神经肽可能诱发皮肤蛋白酶的表达和/或活动，蛋白酶通过蛋白酶激活受体(RAPs)，可以引起皮肤瘙。最近的研究结果表明，蛋白酶不仅是降解酶，而且代表一组介质与神经沟通，从而调节炎症，疼痛和瘙痒。有人注意到小鼠过度表达表皮激肽释放酶时，其瘙痒的行为加重。胰蛋白酶和微生物蛋白酶通过PAR- 2介导的神经源机制诱发瘙痒。在小鼠和人，激活PAR- 2可诱导瘙痒。由于PAR- 2是不可逆的被蛋白酶激活，它可能成为慢性瘙痒最好的解释。另外，发现瘙痒强度和特应性皮损与胰蛋白酶阳性的肥大细胞的数量有着重要的关系，而且在肥大细胞中胰蛋白酶和糜蛋白酶活动的不平衡在特应性皮炎的发病机制中起着重要的作用。

组胺也可能在AD瘙痒的发病机制中发挥着作用，但是它的作用没有原来想像的那么重要。尽管它在AD患者的皮肤和血液中的水平升高，但是与对照组相比，病人体内由组胺引起的蛋白外渗却减少。此外，由西替利嗪引起的H1受体的阻断并没有减少实验引起的瘙痒。与对照组相比，在患者皮肤中的组胺受体对组胺的亲和力也比较低。关于抗组胺剂减轻瘙痒的临床实验结果，有些人认为抗组胺剂或许能减轻瘙痒，还有些人认为与安慰剂相比并无益处。

还有许多引起瘙痒的调节因子。有些细胞因子，主要是IL-2和IL-6也可引起瘙痒。皮注IL-2可引起瘙痒，而且在在病人中出现得要比对照组快。注射IL-2后，缓激肽使痒的强度增加，而环孢素则使其减轻。最近，认为一种新的细胞因子IL-31可引起瘙痒，IL-31在作为特应性皮炎动物模型的传统的NC/Nga小鼠中可引起与痒相关的搔抓行为。

AD患者的瘙痒也可以通过阿片类系统来说明，在患者皮肤中可显著观察到μ和Κ-阿片受体表达的改变，主要是被认为有镇静作用的Κ-阿片系统的下调。补骨脂和紫外线A是经常应用的也是非常有效的治疗AD的方法，恢复改变了的AD表皮阿片受体的分布。阿片类药物也可通过作用于中枢神经系统诱导瘙痒。事实证明鞘内注射吗啡可引起瘙痒，而且纳络酮和纳曲酮在很大程度上比抗组胺药物更能减轻组胺引起的瘙痒。尽管通常认为在AD中阿片类受体拮抗剂主要通过中枢神经系统起作用，但是最近清楚地发现局部应用阿片类受体拮抗剂可以治疗AD的瘙痒。

另一个调节痒的物质是乙酰胆碱。这种物质皮内注射后引起伴有急性湿疹的AD患者的纯瘙痒，而在无湿疹特应性患者上引发又痛又痒混合感觉，不是对照组中出现的疼痛。此外，还发现乙酰胆碱在AD患者皮肤中的浓度升高。特应性皮炎患者的皮肤瘙痒也可能与特应性皮肤前列腺素D2(PGD2)产生降低有关。PGD2具有抗瘙痒活性。在AD的小鼠模型中，由于搔抓诱导皮肤PGD2产生机制的损伤导致无法抑制搔抓及皮炎加重。

1.2.3特应性皮炎瘙痒的治疗方法

在AD的治疗方法中，对瘙痒的有效控制仍然是一个主要的挑战。正如上面提到的，关于AD患者应用抗组胺药物的数据还不是很确凿。“必须强调的是仍然缺乏设计合理的随机性安慰剂对照研究来评估抗组胺药物效力”。大部分的试验在样本大小或者研究设计方面有缺陷39。但是，看起来抗组胺药物至少对AD患者某些亚群有帮助。Drarke等人报道外用多虑平在很大程度上比单独应用某种手段好，而且这种治疗方法基本上能很好的耐受。有时可能会出现局部刺激。多虑平通常以5%浓度的乳膏应用于人体不超过10%的表面积，每天用3-4次(每天多虑平的剂量不应超过3g)，应用15分钟后即可见到治疗效果。如果是口服药物的话，第一代抗组胺药物由于还有镇静作用所以对瘙痒的治疗效果比较好。但是由于所需剂量比较高，因此会使病人嗜睡。在较新一代抗组胺药中，西替利嗪是最好的选择;但是其效果和药物的剂量有着密切的联系。至少每天20mg西替利嗪才可减轻瘙痒。每天两次服用10mg的西替利嗪的止痒效果优于每天两次服用60mg的特非那丁的效果。其它抗组胺药还包括氯雷他定、依匹斯汀、非索非那定、酮替芬和奥沙米特等也可改善瘙痒。抗组胺药减轻瘙痒可能不仅仅是因为组胺的阻断，还有可能与对抗嗜酸性粒细胞的迁移或者抑制血小板活化因子有关。

AD患者应用钙调磷酸酶抑制剂(他克莫司，吡美莫司)后也可改善瘙痒。抗瘙痒机制可能与阻断IL-2和抑制肥大细胞分泌组胺有关。吡美莫司也可以直接作用在神经末梢，但这种途径至今还未很好的研究。外用钙调磷酸酶抑制剂后，经常观察到具有烧灼或瘙痒的暂时刺激。这种效应很可能是吡美莫司和他克莫司与离子通道如瞬时受体电位辣椒素受体1(TRPV1)或参与伤害感觉的受体的结合有关，随后皮肤神经末梢释放神经肽。延长局部使用钙调磷酸酶抑制剂后，这些受体的密度降低而且对他克莫司和吡美莫司的亲和力降低，最后最初观察到的刺激消失。钙调磷酸酶抑制剂也可通过直接抑制IgE介导的肥大细胞脱颗粒来减轻瘙痒。在临床试验中证实局部应用钙调磷酸酶抑制剂治疗AD的瘙痒的效果，并依赖应用浓度和频率。尽管最初有刺激，但在应用2-3天后，其抗瘙痒的效果就很明显了。钙调磷酸酶抑制剂可显著减轻成人和儿童AD的瘙痒强度，其效果随着治疗时间延长而明显，在开始治疗40天至45天后可达到最大效果。

润肤剂和外用皮质类固醇联合应用也可显著减轻瘙痒。此外，在缓解期常规使用润肤剂可降低AD复发的风险，也可在外用皮质类固醇停止使用时防止骤痒。不是所有的润肤剂都适合AD患者的皮肤，有些配方有可能会恶化肤质，如乳化剂可破坏皮肤屏障。但是，许多配方已被证明可被AD或类似皮肤病的患者耐受。很值得一提的是外用包含棕榈酰乙醇胺(内源性大麻素)制剂最近被证实也可改善AD瘙痒。对于严重的AD患者来说环孢素是个好选择。对于严重的顽固性的瘙痒，可以使用精神科类的药物。

1.3 银屑病

1.3.1 瘙痒出现的频率和临床表现

银屑病是病因复杂，多因素决定的而发病机理不明确的最常见的一种慢性炎症性皮肤病。约70%—90%的银屑病人有瘙痒出现，并且其中有很多(至少30%)出现全身性瘙痒，这种症状平均强度的评估依据十分制的VAS评分系统，范围在3.7—6.4，这比在特应性皮炎和尿毒症的瘙痒显著减少，而瘙痒累及的平均面积为24%。尽管一些学者没能找出瘙痒程度与银屑病严重程度的关系，但看起来伴有瘙痒的病人有更为严重的银屑病。瘙痒的出现和程度独立于年龄，性别，婚姻状况，家庭的银屑病史或特应性，银屑病的类型，饮酒或吸烟的习惯，疾病的持续性和银屑病最后一次发病持续的时间。

瘙痒出现在晚上和夜里频率要比早上和中午多。在银屑病人当中瘙痒也是非常频繁的，77%病人每天出现，18%每周出现，5%有更低的频率。瘙痒最常累及的是躯干，也可累及上下肢。伴有头皮瘙痒的个体不足40%，偶尔有报道瘙痒累及脸部。瘙痒和用左手或右手的习惯无关。约有70%—80%的病人瘙痒仅局限在银屑病皮损的部位，其余的有皮损部位和无皮损部位均有瘙痒。根据病人的自我评估，最严重的瘙痒出现在皮损的部位或在有皮损的周边部位。大部分瘙痒病人陈述瘙痒的缓解和全部皮损的消失相联系，而当银屑病人的鳞屑被移除或仅仅给予抗银屑病药物后瘙痒缓解的状况较少见。

瘙痒被认为是银屑病中最令人讨厌的症状。而且，许多瘙痒的病人很难入睡和易被惊醒 。当分析社会心理学参数时，瘙痒的严重程度与生活质量的损害程度，陈述的情况和抑郁的严重性显著相关。由于瘙痒，35%的病人变得易焦虑，24%变得忧郁，30%的病人难于集中注意力，23%的人改变了饮食习惯，而35%的病人性功能减退或消失。这也表明抑郁的精神病理学程度在入院病人范围内的轻、中、重度瘙痒病人中是有区别的。可以预见抑郁分数的变化与瘙痒的变化相联系。瘙痒的出现和程度与在疾病恶化前所经历的压力有关。由此可以得出结论瘙痒对银屑病患者社会心理学的幸福感起着很大的消极影响。

1.3.2瘙痒的发病机理

银屑病的瘙痒机理是不明的，组胺是瘙痒的主要中介质之一，似乎并不参与银屑病的发展，因为银屑病患者瘙痒的程度与血清中组胺水平无关，而且在伴或不伴瘙痒的银屑病患者中血清组胺水平没有差别。关于银屑病皮损神经分布的改变和神经肽的不平衡的重要性讨论的最多，许多研究表明银屑病中皮肤各层的许多神经肽和它们的受体(SP、CGRP、血管活性肠肽、生长激素抑制素或垂体腺苷的环化酶促多肽)改变了表达和分布。神经肽可使肥大细胞脱颗粒，激活树突细胞、淋巴细胞、巨噬细胞和嗜中性粒细胞，并且通过诱导血管再生，血管扩张和刺激一氧化氮合成而使皮肤血管改变。它们也能刺激肥大细胞、淋巴细胞、树突细胞、纤维原细胞和角质形成细胞的许多促炎因子的合成和释放，诱导内皮血管粘附分子的表达，促进角质形成细胞细胞增殖。关于银屑病的瘙痒，Nakamura等人观察到在许多细胞成分(包括皮损中的常驻细胞和浸润性的细胞)检测中银屑病皮肤的真皮乳头层中的肥大细胞数目增加。超微检查显示这些肥大细胞拥有特殊颗粒，表明在瘙痒性银屑病皮肤中的肥大细胞被激活。瘙痒性银屑病患者的皮损肥大细胞的特征是靠近无髓鞘神经纤维周围肥大细胞无颗粒。而在不伴有瘙痒的银屑病患者的皮损中则没有这些发现。另外，瘙痒性银屑病患者皮损中神经生长因子免疫反应角质形成细胞数量和神经生长因子量增加，表皮和真皮神经纤维上神经生长因子高亲和受体表达增加，表皮和真皮上部蛋白基因产物(PGP)9.5免疫反应神经纤维和血管周围SP阳性神经增加及表皮基底层与血管内皮中性肽链内切酶表达减低。瘙痒的程度与PGP9.5免疫反应表皮内神经纤维数量，神经生长因子免疫反应角质形成细胞数量及表皮神经生长因子高亲和受体表达的数量相关。Nakamura等人未发现脑源性神经营养因子、神经营养因子-3、VIP(血管活性肠肽)、NPY(神经肽酪氨酸)、生长激素抑制素、神经生长因子低亲和力受体和血管紧张素转化酶的表达在伴有瘙痒和无瘙痒的皮损中有差别。在另外一个研究中瘙痒的皮损处发现了小的皮肤神经纤维增殖。伴有瘙痒银屑病患者角质形成细胞其SP受体、神经生长因子高亲和受体和CGRP(降钙素基因相关肽)受体表达增加，而SP、CGRP、VIP和PACAP(垂体腺苷酸环化酶激活肽)的免疫反应性与瘙痒发生无关。同样，神经生长因子、PACAP受体、中性肽链内切酶、神经营养因子-4和神经生长因子低亲和受体的表达在有无瘙痒的人群中并无差别。有趣的是，Remrod等人没有找到SP阳性纤维或细胞与瘙痒程度之间的联系。另外，伴有瘙痒的患者血浆NPY的水平比无瘙痒患者的显著降低，而血浆SP、CGRP和VIP两者之间没有显著差别，然而，应该注意到瘙痒患者血浆中SP和VIP水平有降低的趋势，还有，瘙痒的程度和血浆SP和VIP水平之间的关系呈负相关。在另外一个研究，瘙痒患者中血浆CGRP水平有显著的提升，并和一小部分患者的瘙痒程度相关联。总体来说，应用辣椒素能有效使SP降低，从而减轻瘙痒，这个理论支持瘙痒患者中神经分布改变和神经肽的不平衡。瘙痒患者皮损中神经分布的增加可能导致其比无痒感的患者有更低的痒感阈值，但这个假设有待进一步研究和证实。

关于银屑病患者瘙痒的其它可能介质，Nakamura等人发现了有痒感患者中IL-2免疫反应细胞数比无瘙痒患者增多。其它因子如TNF-α、IL-1β、IL-1α、INF-γ、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12的表达则没有明显差别。他们还观察到瘙痒患者中小静脉内内皮白细胞粘附分子-1密度的显著增加。在真皮上方细胞间粘附分子-1(ICAM-1)、血管粘附分子-1或血小板内皮细胞粘附分子-1血管免疫反应数量上或表皮内ICAM-1的表达上没有统计学差别。还有，瘙痒程度与E选择素免疫反应血管的密度之间有明显的关联。Madej等人发现与无痒感患者比较，伴有瘙痒的患者血清中可溶的血管粘附蛋白-1增加。这些发现说明银屑病皮损中血管的改变也可造成瘙痒的发展。

1.3.3银屑病瘙痒的治疗

因为银屑病瘙痒的发病机理仍未确定，所以还没有研制出特别有效的止痒剂进行治疗。在波兰的银屑病患者问卷调查中，超过80%的参与者说他们用过各种各样的治疗方法来止痒。最常用的方法是使用各种各样的润肤剂和保湿剂或者服用抗组胺类制剂。然而只有不到20%的参与者承认这些疗法非常有效，对绝大多数的人来说这些疗法根本无效或者仅仅得到暂时的缓解。这样看起来对银屑病瘙痒患者应该给予镇静性抗组胺药，因为仅组胺阻断不能止痒。在最近一篇Dawn和Yosipovitch的综述中提到几种疗法对止痒有帮助：焦油产物、局部使用皮质类固醇，外用水杨酸盐类及改变皮肤感觉的制剂、光线疗法、维生素D类似物、甲氨蝶呤、局部使用免疫调节剂、口服咪氮平和生物制剂。这些制剂的绝大数是朝着改善皮损同时减轻痒感的方向起作用的，结果也证实如此。然而值得一提的是，尚缺乏设计严谨的实验证实这些疗法的优点在止痒方面超过安慰剂。已证实窄谱UVB治疗银屑病瘙痒有效，但实际上使用UVB的疗法在前2-3周会使痒感加重。所以在进行光线疗法过程中使用润肤剂和保湿剂是非常重要的。如果发生严重瘙痒，可以尝试口服抗抑郁药，主要是咪氮平(每晚15mg)。咪氮平治疗红皮病型银屑病的严重瘙痒也有一定的疗效。咪氮平由于它的H1-抗组胺剂性能有止痒作用，但它也是去甲肾上腺素α2受体、5HT2和5HT3受体的拮抗物。总体来说，银屑病瘙痒的治疗仍是一个重要的目标，无疑单一的治疗方法并不适合所有瘙痒的患者。绝大数人选择两种或两种以上的疗法是最佳的。大多数疗法不仅缓解瘙痒通常也能治愈银屑病，但在局部和全身治疗中首要的目标是在皮损消失前减轻痒感。

1.4 结论

总体来说，瘙痒是炎症性皮肤病的重要症状。迄今为止，AD有最完善的数据，但在瘙痒许多方面还没有阐明。最近正在进行几项研究目的是阐明伴随银屑病的瘙痒的临床表现和发病机理，然而这仅仅是个开始，像AD一样，我们还需要更进一步的数据来更好地理解和治疗银屑病患者的瘙痒。尽管数十年来这种症状已经很好地被认识如扁平苔藓，但其它炎症性皮肤病瘙痒的资料非常有限，结论也难以建立。因此有理由在临床和分子水平上研究炎症性皮肤病瘙痒，因为许多项目需要被阐明。