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儿童髓系恶性肿瘤的克隆突变和克隆层级

标签:骨髓异常增生综合征 医学科普 | 作者:李君 | 发表时间:2016-04-11 18:43:23

儿童骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome,MDS)的WHO分类标准将其分为3种类型:难治性儿童全血细胞减少(refractory cytopenia of children,RCC)、RAEB和RAEB-t;从病因学上又分为家族性MDS、散发MDS、继发性MDS等,常见的继发病因为化疗、放疗、再生障碍性贫血、遗传性骨髓衰竭等;总体而言,家族性和非家族性MDS的治疗相似。EWOG-MDS 78研究发现,儿童MDS中RCC占62%,RAEB占30%,RAEB-t仅占8%,其中RCC又有低细胞性和高细胞性之分。

儿童髓系肿瘤存在生殖系易感性的问题,GATA2生殖系突变在儿童MDS中比较常见,深度测序研究显示,426例原发髓系肿瘤患者中28例携带有GATA2mut,占所有病例的7%,占RAEB/RAEB-t(进展期MDS)的15%,中位发病年龄12岁,较野生型发病晚2年;另一个常见染色体异常为7号染色体单体,占家族起病的28%,GATA2伴-7的患者有一系列特异临床表现,如血小板水平稍高、血红蛋白高、单核细胞高、髓祖细胞比例高等,大多与-7有关。

数据显示,伴有-7或 8染色体异常的患者出现GATA2缺陷的比例升高,分别占37%和16%,可以看到合并GATA2缺陷的-7患者发病年龄推后,GATA2的发生率随发病年龄升高而升高。另外,GATA2缺陷不影响预后。

一项队列研究对GATA2的不同突变进行了具体分析,发现53例GATA2mut的患者中12例为家族性MDS,41例为散发MDS,11例存在家族性 GATA2缺陷,不同突变类型有不同外显率和临床表现。其中有1例女性患者,16岁时发现GATA2mut伴随 8异常的RCC,经促红素治疗后可达到细胞遗传学缓解,但31岁依然发生AML,克隆构型为 8伴NPM1突变,同时育有一女,5岁时发现RAEB伴-7和ASXL1体细胞突变,这也符合GATA2生殖系缺陷伴-7患者发病早,伴 8患者发病晚。

那么儿童MDS中有哪些体细胞突变呢?一项研究发现,在370例患者中有53例(14%)存在76个体细胞突变,共16个基因受累,84%的患者为1个突变,11%为2个,5%为3个及以上,突变频率由高到低依次为SETBP1、ASXL1、RUNX1、NRASKRAS、CSF3R、TP53、 PTPN11等。与成人MDS明显不同,成人中很常见的TET2和DNMT3A在儿童中未发现。不同MDS亚型中的体细胞突变也有区别,RCC高细胞性比低细胞性的体细胞突变少,而进展期MDS有50%存在体细胞突变;30%的RAEB-t存在表观遗传调控异常(SETBP1、ASXL1、EZH2等),另有30%存在RAS通路的异常。

儿童MDS基因-染色体核型-基因之间的相互关系有类似于成人AML的环,从中可以看到大部分SETBP1、ASXL1和RUNX突变与-7/7q-相关;而RAS、TP53、BCOR常见于正常核型患者。

在 7%的原发MDS中GATA2缺陷是起始驱动突变,三分之一携带-7异常的MDS患儿也存在GATA2缺陷,14%的原发MDS患儿携带有包括表观遗传学调控、转录和RAS通路基因在内的体细胞突变。在-7患者中SETBP1是主导突变,而ASXL1是白血病演进过程中的获得性突变。


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李君

副主任医师

廊坊市中医医院

儿科

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