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转载】抗HBV“新星”REP 9AC——广谱抗病毒药物“化身

标签:肝炎 医学科普 | 作者:李金科 | 发表时间:2012-07-09 14:52:09

个人认为,REP 9AC的发明者安德鲁博士的想法很有创意。在翻阅了一些肝病的文献之后,我也有自己的一些疑问,希望大家集思广益,帮忙解决。十堰市人民医院肝病科李金科

疑问一:HBV是否感染肝脏干细胞?如果感染了,是否会像“癌症干细胞”,即使是清除了病毒,由于HBV的基因已经插入到肝脏干细胞中,这种携带异常DNA的“炎症干细胞”还会继续复制下去,为肝脏疾病埋下“祸根”,造成肝脏的持久性损害?还是在体内的自我修复机制下会恢复至正常?

疑问二:如果REP 9AC的作用下,病毒得到有效地清除,那么,肝脏纤维化是否会逆转为正常?

空出一段来,下面就是该文章(原文的标题就是我这篇帖子的题目)。

目前全球慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者已达3.5亿,中国占其中1/4以上(9300万左右)。因此,抗HBV治疗一直是人们关注的焦点。自核苷(酸)类似物上市以来,其疗效显著;但随着耐药等问题的出现,研究者也开始研发其他抗病毒药物,如干扰素、非核苷(酸)类似物抗病毒药物和中药等。本期专题(D1~D3版)将对抗 HBV新药——非核苷(酸)类似物抗病毒药物REP 9AC和中草药制剂作重点介绍。

反义核酸类药物的初始研究

反义核酸的相关研究始于1978年。1998年8月27日,美国食品和药物管理局批准首个反义核酸类药物福米韦生上市,用于治疗艾滋病继发巨细胞病毒性视网膜炎。一直以来,制约寡核苷酸类药物发展的主要障碍包括:对抗核酸酶的稳定性较弱、亲和力不足等。因而自福米韦生上市后尚无任何类似药物被批准用于临床,多数仍处于临床验证阶段。

目前,稳定药物的主要修饰方法包括两种,一为磷硫酰基修饰,即磷酸根上的氧原子被硫原子所替代;二为2′位点氧甲基化。与降解的天然DNA序列相比,经上述方法修饰后的聚合物具有多种优点,如有两性亲和力和在体内更稳定等。硫代磷酸寡核苷酸是在天然DNA序列降解后,经上述方法修饰聚合后得到的两性聚合物,其结构上的特定序列具有特异的抗病毒活性。

研究显示,硫代磷酸寡核苷酸可阻断1型人类免疫缺陷病毒进入靶细胞,而且长链硫代磷酸寡核苷酸较短链者更易阻断感染。

天然DNA序列经完全降解后,在磷硫酰基化修饰及氧甲基化修饰过程中形成了磷硫酰DNA(REP 9),并根据其结合碱基种类的不同产生了多种衍生物。其中,REP 9AC为包含腺嘌呤(A)与胞嘧啶(C)的REP 9混合物。

研究发现, 两性聚合物特定序列上的不同碱基,可影响其对单纯疱疹病毒(HSV)-1的作用活性和半数有效浓度。动物试验显示,在HSV-2暴露前30分钟注射REP 9(275 mg/ml),可使75%的动物免受感染;在暴露前5分钟注射REP 9C(240 mg/ml)亦有同样效果,较低剂量(100 mg/ml)的应用甚至可以达到100%的效果。另有研究发现,REP 9可阻断淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒进入细胞及其在细胞间的传播。有关REP 9、REP 9C治疗丙型肝炎病毒(HCV)的研究正在开展中。

REP 9AC抗HBV的动物研究进展

最近研究发现,REP 9AC可能用于治疗HBV感染,作用机制为抑制感染HBV的肝细胞释放乙肝表面抗原(HBsAg),破坏其诱导的免疫抑制,从而遏制慢性HBV感染发生(图2)。

前期动物试验显示,REP 9AC对HBV、HCV等多种病毒均有抑制作用,可使血清中HBsAg消失。

澳大利亚一项正在进行中的动物试验显示,感染鸭乙型肝炎病毒(DHBV)的鸭子接受REP 9AC治疗2~4周,可实现HBsAg血清学清除;停止治疗16周后,在55%鸭血中检测不到DHBV DNA,且乙肝表面抗体迅速出现,产生了持久病毒学应答。

REP 9AC抗HBV的临床研究进展

有关REP 9AC治疗人类慢性乙型肝炎(CHB)的临床研究数据有限。孟加拉和加拿大两国学者在此做了大量研究工作。

2010年一项研究显示, 在接受大剂量REP 9AC治疗的6例患者中,5例患者实现了乙肝表面抗原(HBsAg)清除。2011年一项研究表明, 在8例经REP 9AC治疗的患者中,7例患者实现了HBsAg清除或血清HBsAg水平下降,而且全部被检测出乙肝表面抗体(抗-HBs);治疗7~13周后,6例患者的乙型肝炎病毒(HBV)DNA滴度较前下降3~7 log10 copies/ml,其中3例患者经20~27周治疗后,病情完全控制。停药后的随访结果显示, 3例患者对感染有持久免疫力, 持续病毒学应答时间分别长达10.5个月、12个月和18个月。

2012年亚太肝脏研究学会年会报告了一项REP 9AC治疗HBV感染的临床研究结果。在接受REP 9AC治疗7天~32周内的8例患者中,7例患者的HBsAg水平下降了99.5%,所有应答者的HBV DNA滴度下降了3~7 log10 copies/ml;在治疗第20~44周中,有4例应答者的感染得到完全控制。在治疗结束后,3例患者获得了12~24个月的持久免疫学控制,其他患者的感染也均获得了部分免疫学控制。REP 9AC治疗中可见轻微的促炎不良反应,改良的REP 9AC′治疗可减弱促炎活性。

初步数据显示,7例患者在治疗最初10周内,HBsAg水平均大幅下降,其中3例患者的HBV DNA降幅为3~4 log10 copies/ml。

上述研究结果表明,REP 9AC有可能成为治疗CHB的新手段,可快速有效降低CHB患者的HBsAg水平,实现血清学转换并使抗-HBs和乙肝e抗体迅速出现。

困惑与启示

困惑 在HBV感染中,HBsAg是最令人感到困惑的指标之一,原因如下。

1. 越来越多的证据表明,只有HBsAg消失或发生血清学转换才最接近“治愈”标准;

2. 无论是以免疫调节为主的干扰素(IFN)-α治疗,还是以抑制病毒为主的非核苷(酸)类似物抗病毒药物治疗,主要目标是实现HBsAg血清学转换,但停药后的复发和反跳表明,治疗并没有达到真正的“满意”效果;

3. CHB的主要治疗靶抗原可能是HBsAg和乙肝e抗原(HBeAg);大量HBeAg生成是诱导免疫耐受的重要原因,但实际急、慢性感染均有HBeAg生成,而HBeAg阴性CHB患者也存在免疫耐受状态。

启示 REP 9AC相关研究结果有如下启示。

1. 过去HBsAg消失或血清学转换常 “可遇不可求”,IFN-α等药物仅起到“助宿主一臂之力”的作用。REP 9AC的出现,或可能实现HBsAg消失或血清学转换,后者是CHB患者最希望看到的结局,这不仅意味着治愈,还意味着心理上的巨大解脱;

2. 过去抗HBV联合疗法仅包括IFN-α+非核苷(酸)类似物抗病毒药物、或非核苷(酸)类似物抗病毒药物+核苷(酸)类似物,但均未获得满意疗效,疗效在很大程度上依赖于宿主的免疫应答,REP 9AC有望开辟有效的新联合疗法;

3. 人为的HBsAg消失或血清学转换,常伴随HBV DNA转阴及丙氨酸氨基转移酶水平正常化,表明HBsAg是真正诱导免疫耐受的靶抗原,这为研究CHB发病机制及相应对策提供了重要线索。

不足之处与研究意义

从目前研究数据来看,REP 9AC与以往抗HBV药物的作用机制有很大不同,但相关研究还存在许多问题和有待改进之处,主要包括以下7点。

1. 病例数较少,属于非多中心随机对照研究;

2. 仅局限于HBeAg阳性患者,而HBeAg阴性患者实现HBsAg转阴则很困难;

3. 未能说明病例是否为慢性HBeAg携带者,这一点对区别药物疗效或急性感染后的自发性清除极为重要;

4. 未交待种族、人群情况,而不同种族人群感染HBV后的转归差异极大;

5. 对“轻微促炎反应” 的描述不够明确,这将涉及此类药物的适应证、禁忌证及不良反应的处理;

6. 未对改良型REP 9AC′的化学结构式及改良方法进行描述;

7. 应含有药代、药效动力学数据。

8. 与其他抗HBV药物有无协同作用亦不清楚。

尽管目前研究存在许多不足,但仍有以下重要意义:① 首次证实可能通过药物治疗清除HBsAg;② HBsAg或与免疫耐受相关;③ HBsAg消失或血清学转换可能伴随HBV DNA复制而受到抑制;④ 为治疗提供了新的主要思路及途径。


此文章内容仅代表医生观点,仅供参考。涉及用药、治疗等问题请到当地医院就诊,谨遵医嘱!

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李金科

主任医师 副教授

十堰市人民医院

肝病-感染性疾病科

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