四肢滑膜肉瘤动脉介入化疗的临床报告

崔秋 李鼎锋 刘蜀彬 姜维浩 郭钧 刘铖 刘耀升 张平 范海涛 王磊 张斌

（军事医学科学院附属医院，解放军307医院骨科，北京，100071）

摘要　目的：观察四肢滑膜肉瘤术前采用皮下埋置式动脉介入化疗的效果。方法：36例滑膜肉瘤患者术前经皮下埋置式给药装置（化疗泵）行介入化疗3-4个周期，临床及影像学观察有明显改善后手术切除治疗，以术后病理肿瘤坏死率作为化疗后的评价标准。结果：疼痛缓解RR 32/36（91%），病变影像改变RR 30/36（83%），30例行肿瘤广泛切除手术治疗，6例因肿瘤化疗反应差、局部癌性溃疡行截肢术，术后病理中、重度化疗反应29/36（81%），平均随访39个月，术后肿瘤局部复发3例，7例因肺转移死亡。结论：滑膜肉瘤采用术前动脉介入化疗能有效控制疼痛，化疗后的影像学改变显著，化疗后的肿瘤细胞广泛坏死，病理改变明显。

关键词 软组织肉瘤 滑膜肉瘤 动脉介入化疗

作者：崔秋   主治医师   研究方向  骨科、骨与软组织肿瘤

通讯作者:李鼎锋 主任医师 从事骨与软组织肿瘤研究

滑膜肉瘤是来源于间充质的软组织恶性肿瘤．约占软组织肿瘤的14％，恶性程度较高[1-2]。好发于年轻人的四肢，源于关节、滑膜及腱鞘滑膜组织，少数原发于躯干、胸腹壁、头颈部，罕见于内脏。既往研究认为，大范围切除瘤体及周围组织加术后放疗是治疗滑膜肉瘤的首选方法，但其复发率高[3-7]。目前，化疗在治疗滑膜肉瘤综合治疗中的地位越来越高[8-9]。我们在临床工作中采用动脉介入化疗术前辅助治疗四肢滑膜肉瘤，同时给与去甲斑蝥素（NTCD）促进肿瘤细胞凋亡，增强化疗疗效，得到较满意的临床结果。现报告如下：

1 资料和方法

1.1 一般资料 我院自2005年1月～2013年6月收治36例滑膜肉瘤，男性22例，女性14例，男女之比：1.57：1；年龄12～65岁，平均33 岁。肿瘤主要发生于四肢大关节，手及腕关节8例，肘关节6例，肩关节3例，髋关节4例，膝关节5例，足踝关节10例。所有患者均因触及肿块或院外术后复发而就诊，部分曾接受放、化疗，病程半月至2年不等。

1.2 辅助检查 X线、CT及核素骨扫描检查可观察到:有明显侧偏性软组织肿物的36例；骨质破坏的12例，均呈偏心性位于软组织肿块侧；软组织肿块内钙化的8例。CT还可观察到软组织肿物与骨的关系呈类似或略低于肌肉密度的肿块，边缘清楚或不清楚，以及肿瘤内的钙化与囊变。MRI可见肿瘤信号不均匀、瘤内有间隔、T2WI瘤内结节状高信号，瘤周有浸润。病理特征：24例患者已在外院行病理诊断为滑膜肉瘤，12例在本院行肿瘤切开活检，依据WHO组织学分型，单相型19例，双相型12例，低分化型5例。肿瘤直径4cm～17cm，平均直径10cm, 中位直径7cm。

1.3 方法 局麻下将导管近端插至肿瘤营养动脉的近端，上肢经肱动脉逆行插到锁骨下动脉；下肢经股动脉逆行插到髂外动脉。或从健侧股动脉逆行向上，导管通过导丝骑跨导入患侧髂总动脉，再根据需要送至患侧髂外或股动脉水平。然后，在皮下置入埋植式动脉化疗泵装置。化疗方案以阿霉素和顺铂为主，联合去甲斑蝥素治疗，术中即常规给于阿霉素30mg。肿瘤切除术前常规介入化疗3-4个周期，手术后经动脉化疗泵给顺铂100～120mg/m2，阿霉素（AMD）90mg/m2，化疗药物续灌完毕后用5%葡萄糖500ml＋去甲斑蝥素40mg/24h，均经化疗泵维持72h。动脉化疗后静脉给予异环磷酰胺（IFO）6g/m2，同时予以水化、利尿、止吐、护肝等辅助治疗。

1.4 观察指标及评价 疼痛不适减轻、缓解或消失，病变部位肿块缩小，肿瘤破溃处渗出减少、愈合，硬度增加，关节活动度改善等；X线表现为化疗后软组织肿胀减轻，骨破坏边界清晰，成骨增加，溶骨减轻或局限，钙化增加等。CT、MRI表现为化疗后病变边界清晰，软组织肿胀减轻，肿块变小、肿瘤与周围组织分界明确等。术后肿瘤病理标本计算TCNR(tumor cell necrosis rate)，按照Huvos分级方法[10]，Ⅰ级（TCNR≤50%），Ⅱ级（50%＜TCNR≤90%），Ⅲ级（90%＜TCNR≤99%），Ⅳ级（TCNR=100%）。轻度化疗反应(TCNR≤90%)：Huvos分级为Ⅰ、Ⅱ级；中、重度化疗反应（TCNR＞90%）：Huvos分级为Ⅲ、Ⅳ级。

2 结果

2.1 临床疗效 术前经过皮下埋置式动脉介入化疗3次的25例，4次的11例，28例患者动脉化疗12-24h后局部疼痛减轻，肿块减小，活动度增加， 精神状态明显改善。本组患者化疗前，轻、中度疼痛26/36（72%），重度疼痛10/36（28%）。化疗后疼痛缓解CR15/36（42%），PR17/36（47%），NC例4/36（11%），总有效率RR32/36（89%）。止痛的持续时间与就诊时间、肿块大小、恶性程度及化疗次数有关。连续3疗程后肿瘤体积缩小3～8cm，平均4cm。

2.2 影像学表现 化疗后肿瘤与周围组织影像清晰，软组织肿块缩小，呈修复趋势，部分液化，出现假包膜包裹，肿瘤区边缘清楚。本组影像学改变情况为：病变CR12/36（33%），PR18/36（50%），NC6/36（17%），RR30/36（83%）。

2.3手术及术后病理 30例动脉化疗后在尽量不损伤周围重要组织结构条件下，距离肿瘤边缘5cm广泛切除。术中可见化疗后瘤体明显缩小并形成假包膜，周围水肿及粘连明显减轻，肿瘤与临近组织的间隙增宽易于分离。6例因肿瘤化疗反应差、局部癌性溃疡而行截肢术。术后病理Huvos分级：Ⅰ级3/36（8%）、Ⅱ级6/36（17%）、Ⅲ级21/36（58%）、Ⅳ级8/36（22%），中、重度化疗反应29/36（81%）。肿瘤组织显示不同程度的变性、坏死、纤维化、玻璃样变，难以见到典型的肿瘤细胞，坏死明显。

2.4 随访及疗效 本组36例患者随访时间5～78个月，平均随访39个月。2年生存率为33/36（92%）, 5年生存率为31/36（86%），7例因肺转移死亡。

3讨论：

滑膜肉瘤是一类起源于间叶组织的原发恶性肿瘤，该病具有致残率高的特点，因此常严重影响患者的生活质量，如不及时治疗甚至可以威胁患者的生命[1-2]。肿瘤行局部非根治性切除后容易复发，复发率高达60%—86.2%，并发生淋巴、血行转移，反复复发将严重影响预后。截肢术治疗滑膜肉瘤患者时局部控制能力较好但是它会导致患者肢体残缺降低患者生活质量影响其生存信心[3]。既往研究认为，局部根治性切除肿瘤，术后辅助放疗是治疗滑膜肉瘤的首选方法。化疗在软组织肉瘤的地位不受重视，认为滑膜肉瘤对化疗不敏感，常使得IIB、III期的患者失去治疗的机会，很少能广泛切除。近年来国内外临床研究表明,术前术后辅以放疗和化疗是提高疗效、改善预后的关键[4-7]。化疗特别是大剂量化疗在滑膜肉瘤的治疗中被广泛应用，使得化疗在治疗滑膜肉瘤中的地位越来越高，系统化疗可改善疾病生存和无转移生存[8-9]。Eilber等[11]对101例四肢滑膜肉瘤术后患者随机分为加化疗(以异环磷酰胺Ifosfamide，IFO为基础的方案)和不加化疗两组，4年生存率分别为88％和67％，显示术后辅以化疗可以增加生存率。阿霉素(adriamycin，ADR)是治疗滑膜肉瘤最有效的药物之一，其有效率为20％～30％，其疗效与剂量相关[12]。目前临床治疗方案主要是以ADR单药或以其为基础的联合方案，包括ADR+IFO、ADR+氮烯咪胺(dacarbazine，DTIC)及IFO+DTIC+ADR(MAID)等联合方案，MAID方案可作为治疗滑膜肉瘤的首选方案。1993年，Antman等[13]研究发现MAID方案对于晚期初治患者的有效率为32%,中位生存时间为12.5个月，但是严重的血液学毒性和ADR相关心脏毒性影响了其广泛应用。李恩孝等[14]应用改良的MAID方案即用四氢吡喃阿霉素(THP-ADR)替代ADR治疗晚期软组织肉瘤，总有效率为42.59%，不良反应较轻。ET-743[15]、多西紫杉醇和吉西他滨[16]等新药治疗软组织肉瘤也逐步应用于临床,但临床研究仍处于Ⅱ期临床实验,疗效尚不肯定。

我们采用术前皮下埋置式动脉介入化疗，利用其局部浓度高，避免肝脏降解去活性化，毒副作用低于同等剂量静脉给药的特点，缩短了疗程间隔时间，同时在动脉化疗同期联合应用了去甲斑蝥素。很多研究[17-18]表明去甲斑蝥素能抑制多种肿瘤细胞的DNA合成，干扰细胞分裂，破坏肿瘤细胞骨架及超微结构，提高肿瘤细胞呼吸控制率，增加细胞溶酶体酶活性，改变肿瘤细胞某些基因的表达并改变酶的生理活性，通过抑制肿瘤细胞增殖促进凋亡而发挥抗肿瘤作用。

本组患者发病部位多为肌腱分布较多的手、腕、足踝等关节，部分曾因外院术后复发，局部皮肤斑痕挛缩，肿瘤深在破坏关节及骨质，呈浸润性生长，与神经、血管粘连紧密，再次手术切除风险及复发可能性都很大，若不通过有效的术前辅助治疗控制肿瘤边界，很难完成局部扩大切除而进行保肢术，需要借助辅助治疗来明确一定的手术界限。有效的动脉化疗可以局限肿瘤的边界，形成肿瘤化疗后的包膜反应区，有利于手术切除。本研究中36例患者在化疗后，临床上可以看到病变部位疼痛明显减轻或消失，局部皮温降低，肿块变小变硬边界清晰，皮下组织与肿块间活动度增大（RR32/36）。影像学检查可以看到软组织肿块缩小，边界变清晰等（RR30/36）。术后病理显示肿瘤细胞坏死明显，中、重度化疗反应者（27/36），明显优于其他报道，且化疗所导致的肿瘤组织血供减少、边界清楚等表现为肿瘤的广泛切除提供了更好条件。动脉化疗的意义在滑膜肉瘤综合治疗过程中的体现，通过术前动脉化疗，手术切除肿瘤，术后标本组织的化疗反应对治疗全过程起到不同程度的导向作用，中重度化疗反应的可术后继续原方案巩固化疗避免复发，提高生存率。

综上所述，滑膜肉瘤应以综合治疗为主，以解决其高复发，降低转移，延长生存期。我们采用的皮下埋置式动脉介入化疗方法在保证肿瘤局部药物高浓度的同时兼顾全身，有效抑制了肿瘤的浸润范围，缩小肿瘤边界，降低了手术的局部复发率，提高了生存率。