骨肉瘤是儿童和青少年最常见的原发恶性骨肿瘤。以往, 骨肉瘤患者的临床预后非常差, 随着辅助化疗和新辅助化疗的应用, 患者生存率得到明显改善。目前, 骨肉瘤患者3 年无瘤生存率已上升到60%~ 70% [1 ] , 5 年无瘤生存率和5 年生存率分别为57%和66% , 10 年无瘤生存率和10 年生存率为52% 和57% [2 ]。同时, 保肢术逐渐被人们所接受。通过截肢与保肢术后的功能比较, 保肢术能提供更良好的功能恢复[3 ] , 而且不降低生存率[4 ]。近20 年来, 患者术后的生活质量明显改善, 保肢率> 90%。
化疗
化疗在骨肉瘤治疗中的地位不可动摇。但是, 对于是否行术前化疗, 即新辅助化疗, 一直存在争议。Goorin 等[5 ]进行了新辅助化疗方案与即刻手术后辅助化疗方案的比较研究, 在100 例患者中45 例接受新辅助化疗, 55 例接受即刻手术, 术后辅助化疗。两组的5 年无瘤生存率(EFS) 分别为61% 和69% , 保肢率相近。尽管这一结果还不足以完全颠覆新辅助化疗在骨肉瘤治疗中的作用, 但至少在这两组试验中, 新辅助化疗并未在提高保肢率或远期生存率方面体现出优势。而且新辅助化疗方案住院时间较长、毒副反应和远期并发症较多, 越来越受到研究者的质疑。
目前, 通过增加化疗强度提高治疗效果的观念也正在受到挑战。一般认为, 化疗存在一个剂量效能曲线, 通过增加药物剂量或频繁给药来增加治疗强度, 以杀死更多的肿瘤细胞, 进而提高治疗成功率。骨肉瘤研究协作组(COSS) 在一项大宗病例的回顾性研究中分析了剂量强度的作用[6 ] , 这项研究涵盖了917 例连续的骨肉瘤病例, 患者年龄< 40 岁。研究中所使用的4 种药物(M TX、CDP、DOX、IFO ) 无论是单变量分析, 还是多变量分析, 剂量均与预后无相关性。但是单变量分析发现,M TX 剂量强度与预后呈负相关, 提示高剂量的M TX 对预后有不利影响。
M TX 是最早用于骨肉瘤化疗的药物之一, 早在1974 年, Jaffe 等证实较高剂量的M TX 对骨肉瘤有效[7 ] , 其单药有效率为20%~ 30%。但直到四氢叶酸的规范应用, 超大剂量M TX (HD2M TX) 才用于骨肉瘤化疗[8 ]。目前骨肉瘤化疗方案多数采用大剂量M TX, 但是联合化疗方案中大剂量M TX 的作用褒贬不一。欧洲骨肉瘤共同组织的一项随机临床试验发现, 对照仅使用DOX 和CDP 的化疗方案, 大剂量M TX 联合DOX 和CDP 治疗方案与EFS 提高呈正相关[9 ]。考虑到该试验M TX 剂量强度不足, 之后又进行了T 10 方案的多药化疗与仅使用DOX 和CDP 化疗的大样本(407 例) 随机对照试验[10、11 ]。DOX 联合CDP 的化疗方案取得了与T 10 方案相似的生存率, 但对患者来说, 化疗过程更简易, 依从性更好。因此, 许多研究者认为, 不包括M TX 的联合化疗方案与包括M TX 的方案一样有效, 并且前者更为简易。这对于制定成年骨肉瘤患者化疗方案有指导意义。Wilkins 等[12 ]对62 例ⅡB 期儿童与青少年骨肉瘤患者加大新辅助化疗药物的剂量, 增加疗程以提高存活率, 静脉阿霉素和动脉内顺铂反复给药, 每3 周为1 个疗程; 同时, 将肿瘤血管减少90% ,动脉造影改变停止, 无反应或疾病进展和完成5 个新辅助化疗循环作为化疗中止的4 项标准, 结果62例患者平均化疗4 个周期, 10 年Kaplan-M eier 曲线显示整体存活率为93.2% , 且无瘤生存率为86.4%。该成果提供了一个新的化疗方案, 相比传统的化疗方案它能显著地提高患者的生存率。但目前对于儿童骨肉瘤患者, 绝大多数化疗方案仍包括了大剂量MTX。
二膦酸盐是转移性骨肿瘤最有效的骨吸收抑制剂, 其有抗肿瘤细胞株的细胞毒活性, 能够抑制血管生成、肿瘤细胞黏附和侵袭细胞外基质。二膦酸盐通过与金属蛋白酶锌的螯合作用, 激活caspase-3 样蛋白酶诱导细胞凋亡, 并显著地降低细胞侵袭性, 这种作用呈剂量依赖性。体外试验已证明, 二膦酸盐对人骨肉瘤细胞生长具有抑制能力, 提示可用于骨肉瘤的治疗。关于唑来膦酸抗骨肉瘤作用现在处于临床前研究阶段, 但是, 已有些报道其临床应用很有价值[13、14 ]。因此, 我们认为有必要设计临床试验研究唑来膦酸联合传统化疗药物对骨肉瘤的治疗价值。
干扰素在骨肉瘤患者中的辅助应用是一个新的热点[15 ]。EURAMOS 试验将在未来几年内解答干扰素的辅助生物学治疗能否改善骨肉瘤患者的预后这一问题。
铂类为基础的化疗是目前骨肉瘤儿童治疗方案的另一个重要组成部分。尽管这是非常有效的治疗措施, 但是顺铂副作用较大, 特别是耳毒性发生率较高[16 ]。作者经过系列听力检查, 发现在67 例患者中,有61% 的患者听力受损, 这大大增加了青少年和儿童学习的困难风险, 以及社会问题。同时, 该研究结果进一步坚定了我们选择新的骨肉瘤治疗方案的决心。
骨肉瘤免疫疗法试验曾在20 世纪70 年代进行,只有少数试验获得成功, 表明骨肉瘤细胞可逃避免疫监视。肿瘤细胞可能从他们的表面失去HLA classⅠ 分子, 从而逃避CD8+ T 细胞的识别。这种丢失已经在一些实体恶性病变中证明。T sukahara等[17 ]报告33 例骨肉瘤被抗HLA classⅠ单克隆抗体emr 8-5 染色。在52% 的原发肿瘤和88% 的转移性肿瘤中HLA classⅠ 的表达丢失或下调。骨肉瘤患者HLA classⅠ 表达与无瘤生存率呈正相关,HLA class2Ⅰ高表达者整体无瘤生存率比HLAclassⅠ 表达阴性者高。
2、特殊类型的骨肉瘤
骨肉瘤患者大多是青少年, 但近几年老年患者有上升趋势。骨肉瘤老年患者相比于青少年有不同的影像学特点[18 ] , 其往往缺乏骨膜反应, 并伴有小外软组织肿块。临床医生应认识到骨肉瘤老年患者多样的影像学改变, 尤其是原发性骨肉瘤与成年人孤立骨病变的鉴别。
3、预后
国外文献[19 ]报道, 复发性和转移性骨肉瘤初诊到复发的平均时间为21.7 个月, 手术和化疗后局部复发患者整体5 年存活率为41% , 认为局部复发同时有转移者预后较差[20 ]。Jeon 等[21 ]研究25 例接受原发恶性肿瘤病灶刮除术患者, 局部复发率增加, 整体无瘤生存率为65%。这些患者由于局部复发降低了5 年和10 年平均生存率[22 ]。可见, 初次的不正确手术对生存率和局部复发率有不利的影响, 术前应仔细的外科评估, 然后再决定确切的手术治疗。碱性磷酸酶可作为判断预后的一个重要指标。Bramer 等[23 ]观察了89 例成人骨肉瘤化疗前后及术后的碱性磷酸酶水平, 预测其与化疗反应和生存率的关系。结果发现碱性磷酸酶在正常水平的两倍以上时预后差。
有关HER 22 在骨肉瘤患者中表达对预后意义是有争议的。Scotlandi 等[24 ]研究了84 例骨肉瘤患者的HER 22 表达, 发现有32% 的患者过度表达, 这种过度表达不依赖基因扩增。免疫组织化学分析结果还显示, HER 22 的表达和p 糖蛋白水平呈正相关, HER22 的过度表达及高p 糖蛋白预示患者复发率高和预后较差。
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