近来研究发现，骨肉瘤的预后与细胞凋亡失衡有关。细胞凋亡又称程序性细胞死亡，是由于细胞内环境变化或死亡信号触发以及在基因调控下所引起细胞主动死亡的过程。这一过程对保持机体的稳态至关重要，若凋亡调控失衡则可致多种肿瘤的发生发展。因此研究骨肉瘤凋亡相关因子的调控机制，以了解这些因子在骨肉瘤发生发展及治疗中的作用，为有效治疗提供新思路十分重要。Bcl-2 家族

Bcl-2基因是迄今研究最深入、最广泛的凋亡调控基因之一，它通过广泛抑制各种刺激因素，诱导细胞凋亡、延长细胞活力而发挥生物学作用。目前已发现至少15 种Bcl-2 同源蛋白，统称Bcl-2家族成员，主要分为两类：①Bcl-2 类，即凋亡抑制蛋白，包括Bcl-2、Bcl-xl、Bcl-w、mcl-1、Al/Bfl-1 等;② Bax 类，即促凋亡蛋白，包括Bax、Bcl-xs、Bad、Bid、Hrk 等。这两类因子相互作用，彼此影响，调控着细胞凋亡的易感性。

一、Bcl-2 类

Bcl-2是抑制凋亡因子。Bcl-2蛋白与线粒体关系密切，主要位于线粒体外膜，而其功能的完整性取决于这种亚细胞膜定位。Bcl-2通过抑制线粒体释放细胞色素C 而抑制细胞凋亡的线粒体途径。不同组织中Bcl-2的表达不同。目前研究发现其表达与骨肉瘤的预后及转移具有一点相关性。

二、Bax 类

Bax是一种主要存在于胞质中的可溶性蛋白，与Bcl-2功能截然相反，当细胞受到凋亡信号刺激时从胞质转移到线粒体，促进细胞色素C 的释放，从而促进凋亡。研究表明，Bcl-2家族成员之间相互作用、相互影响调控着细胞凋亡，Bcl-2 与Bax比值是细胞凋亡与否的重要因素。Moalic 等研究表明，Bcl-2与Bax的比值与骨肉瘤细胞凋亡受抑制程度呈正相关。

p53

p53基因是与肿瘤细胞凋亡相关的重要基因。p53 基因及其产物有野生型和突变型两种。野生型p53 基因为一种抑癌基因，功能是在细胞的G1期监视细胞基因组的完整性，如果D N A 遭到破坏，p53 蛋白与之结合，直到损坏的DNA 得到修复为止，一旦修复失败，便可诱发细胞凋亡。而失活的p53 基因，即突变型p53 基因，则丧失监督作用，并可抑制肿瘤细胞的凋亡，从而导致人体多种肿瘤的发生。因此，p53可视为阻止肿瘤形成的主要把关者，被称为“分子警察”。可以认为，p53 基因异常是骨肉瘤生物演化过程中的重要事件。目前对p53 与骨肉瘤转移和预后的关系，尚存在争议。

p21

P21定位于人类染色体6p21.2，能编码相对分子质量为21×103 的蛋白质，由于习惯上对CKIs(cyclin-dependentkinase inhibitors)都以相对分子质量命名，故统一称之为p21 基因，其编码蛋白称为p21蛋白，它属于一种核蛋白。p21waf1/cip1 基因是一重要的细胞增长调节基因，其蛋白产物p21 在细胞周期中发挥抑制细胞增殖能力而产生抑癌作用。p21waf1/cip1蛋白的作用主要集中在控制细胞周期中D N A 的复制及细胞的增殖。已证明p21waf1/cip1与肿瘤细胞的生长和分化存在密切关系，可以抑制某些肿瘤细胞系的生长，并在一些细胞系的分化过程中表达。各项研究均表明p21 基因异常和高表达与骨肉瘤患者的预后有关，它的表达状态可以作为判断骨肉瘤预后的一个指标。

caspase家族

caspase 是一组细胞凋亡蛋白酶。正常情况下，活化caspase酶的严格底物特异性和高度有效性确保了在细胞凋亡过程中发生专一性的蛋白水解，即caspase以一种和谐的方式选择地剪切一组蛋白质，导致其功能的丧失或结构变化，以至发生细胞凋亡反应。尽管有少数的caspase非依赖的细胞凋亡， 但是绝大多数的细胞凋亡依赖于caspase。当caspase的活性受到抑制而引起细胞凋亡障碍，即细胞凋亡与增殖之间动态平衡失调时，就可能引起多种肿瘤的发生、发展。

IAP 家族

IAP 为凋亡蛋白抑制因子(inhibitors ofapoptosis proteins，IAP)。目前IAP家族包括5个成员，分别为Niap、Xiap、Hiap-1、Hiap-2 和survivin。现已清楚，IAP家族能选择性作用效应caspase(caspase-3、caspase-6、caspase-7)，抑制其活性，从而阻断细胞凋亡两途径的交汇点，抑制细胞凋亡。survivin 基因是IAP 家族的新成员，位于17q25，由于其独特的结构，特殊的组织分布及明显的抗凋亡生物学作用而倍受关注。目前研究表明，survivin主要通过与 caspase直接或间接作用以实现对细胞凋亡的抑制，目前大部分报道认为，野生型p 5 3 可抑制survivin蛋白表达，而且这种抑制直接源于p53依赖的生长抑制。有研究提示，p53在体内与survivin启动子有结合位点，而该位点与 E2F 转录因子连接位点重叠。最近在肿瘤的临床治疗中发现，survivin与耐药性的产生有密切关系。因此，阻断肿瘤细胞中survivin 的功能或抑制它的表达势必能诱导凋亡，从而达到抗癌的作用。

HER 2 基因

HER 2 基因定位于第17 号染色体，编码分子质量为185000 的跨膜糖蛋白。HER2 蛋白的高表达基因扩增与人多种肿瘤的恶性生物学行为密切相关。

P- 糖蛋白

许多肿瘤P-糖蛋白的过度表达和预后不良相关。P-糖蛋白过度表达和多药耐药的因果关系在体外细胞株已经成功建立。虽然在体内不同肿瘤中P- 糖蛋白和预后相关性有待于进一步研究，但多数学者认为人骨肉瘤中P-糖蛋白与骨肉瘤临

床预后不良相关。

近年来，由于骨肉瘤的化疗一直处在平台期，无大的发展和提高，治愈率也基本停留在80年代中期水平。故进一步深入研究分子生物学机理，必将有利于骨肉瘤发病机制的阐明，并为骨肉瘤的诊断和治疗提供更充分的理论依据。