新药研发是骨肉瘤化疗发展的动力
肿瘤内科的发展进步,化疗效果的提高首先有赖于基础研究和新药的开发。20世纪70年代ADM、 DDP被引入骨肉瘤临床化疗,即可刷新了骨肉瘤治疗的历史纪录,5年无瘤生存率提高到48.7%。与HD-MTX-CF以及后来的IFO一起组成了骨肉瘤化疗的首选方案。使骨肉瘤化疗更加科学化、规范化。指导骨肿瘤临床工作者30余年,堪称骨肉瘤化疗史上的里程碑。进入21世纪,在其它抗癌领域有许多新药问世,取得了辉煌成就。在骨肿瘤方面,最新最多的研究进展,是健择和多烯紫杉醇。被认为是治疗进展期骨肉瘤安全有效的化疗方案,但是尚缺乏与传统化疗方案比较的临床统计学数字;其次是胞壁酰三肽磷酯酰乙醇胺与化疗联合,特别是与含异环磷酰胺 (IFO)方案的联合,能显著改善无病生存率和总生存率,显示出较好的临床应用前景;表皮色素源性因子和基因治疗仍处于临床前研究阶段。可以相信不久将来可能涌现出一批新药进入临床,推动骨肉瘤治疗的进步。
变革用药方法是化疗发展的杠杆
药品是客观物质,肿瘤对药品反映的敏感程度是一定的。肿瘤内科医生可以通过调整药物的剂量强度,用药时机,变化用药方法,提高肿瘤对药品的反应敏感性,提高药物疗效。早在1982年Rosen创新了新辅助化疗,并于次年将术前化疗使骨肉瘤原发灶对化疗的反应(即评判新辅助化疗效果的标准)分为4度。这一方法可降低瘤负荷,缩小瘤体,防止术中转移,提高肿瘤切除率, 提高保肢手术成功率,从而提高了患者生存率和生存质量;有了衡量新辅助化疗效果的的客观尺度,通过切除标本的检测能较准确的判定肿瘤敏感的化疗方案,进而指导术后化疗方案的选择。此即“化疗+手术+化疗”综合治疗方案的诞生,术后化疗可以清除微小转移灶,由此骨肉瘤患者术后5年生存率提高到 55%~80%。有人认为小剂量MTX对骨肉瘤无效,任何原因造成MTX剂量减小或用药时间延迟,都会造成化疗疗效降低。HD-MTX-CF被认为是目前单药有效率最高的抗骨肿瘤药物。因此根据各个患者不同情况,个体化调整化疗方案药物的组成、剂量,变化用药方法、时机和途径是肿瘤化疗提高疗效的关键因素。
动脉给药是化疗的捷径
在上个世纪80年代Rosen等创新新辅助化疗静脉方案后,Jaffe也提出了动脉方案。并报道骨肉瘤经动脉导管灌注化疗使术后5年生存率达 60%~80%。随着肿瘤血管介入学的迅速发展,骨肉瘤的动脉化疗越来越受到关注。动脉给药方法有多种,已不仅局限于介入治疗。皮下埋藏与相关动脉连接的药合或输液泵,将化疗药物注入合或泵内持续不断的将化疗药物送达病灶。其优势在于小剂量和持续性,强调时间效应;有人将大剂量顺铂经股动脉穿刺滴入,创造了单药近期有效率70.6%的高记录,这是静脉化疗所达不到的;还有人先确定肿瘤的供血动脉,经动脉注入药物,在局部加热至41~43℃(即动脉灌注加热疗),取得了热化疗后瘤体明显缩小,镜下见瘤细胞核固缩、凋亡,滋养动脉闭塞等的病理变化;且术后肢体功能良好的效果。前3种方法虽是动脉给药,根本不同于动脉灌注加栓塞之介入治疗。前者的给药动脉是肿瘤的上级间接动脉,灌药范围广泛,常常牵涉整个肢体,而非真正的局部化疗; 后者灌药导管末端一定要超选到肿瘤直接供血动脉分支内,灌注药物完全流入瘤体内而不可外漏,否则不可栓赛。该方法将化疗药物大剂量周期性注入肿瘤灶加适当栓赛,其优势在于大剂量冲击和切断血供,强调病灶局部剂量强度。优点是:全身剂量小、不良反应少、局部剂量大、化疗效果好、损伤小痛苦少、安全系数高、可重复操作性强。