骨肉瘤的诱导分化治疗
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诱导分化作为恶性骨肿瘤的一种新型治疗方法,其基本特点不在于杀伤肿瘤细胞,而是诱导肿瘤细胞分化为正常或接近于正常细胞。诱导分化疗法将成为骨肉瘤治疗学的新突破。

诱导分化的概念

诱导分化(inductionof differentiation)是指恶性肿瘤细胞在诱导分化剂作用下,向正常或接近正常的细胞方向分化逆转的现象。癌细胞的诱导分化和分化治疗作为肿瘤治疗的一条新的途径,近年来研究非常活跃。体内外实验表明,在一些制剂诱导下,肿瘤细胞可发生分化,有的出现类似正常细胞的表型,有的恢复了正常细胞的某些功能,这是对“ 一旦成为癌细胞,永远是癌细胞”的传统观念提出的有力挑战,为抗肿瘤研究开辟了一条崭新的途径。

诱导分化剂的分类

肿瘤细胞与正常细胞的区别主要在于分化障碍,返回原始胚胎细胞表型即未分化状态,这种现象称为“去分化”(dedifferentiation),其恶性表型是多种因素相互作用导致去分化和过度增殖的结果。异常分化的瘤细胞能否逆转为正常细胞,目前已经发现有的肿瘤细胞能在特殊环境或特殊药物作用下,增殖减慢、分化加强、趋向正常的终末分化,这种能够诱导肿瘤细胞重演正常分化过程的药理因子总称为诱导分化剂,是一组具有广泛生物活性的调控因子。

诱导分化剂主要有以下几类:( 1)维甲酸类化合物:是诱导分化剂中最为重要、目前作用最明确并已用于临床的一类药物。( 2)极性化合物:是一组极性溶剂,如二甲基亚砜(D M S O )、甲基甲酰胺(N M F )、二甲基甲酰胺(D M F)及六甲基双乙酰胺(H M B A )等。其中,二甲基亚砜作为一种常用的分化诱导剂,主要用于粒细胞白血病、红白血病等间叶系统肿瘤细胞的诱导分化研究。但在人体内可导致肝功能受损和溶血,因此未在临床使用。(3)细胞因子:与肿瘤细胞分化有关并在治疗上起诱导分化作用的细胞因子主要有粒细胞集落刺激因子(G - C S F )、粒- 巨噬细胞集落刺激因子(G M -CSF)、干扰素(IFN)、转化生长因子β(TGF-β)、肿瘤坏死因子(TNF)与神经生长因子等。( 4)1,25-(OH)2D3 及其类似物:研究表明,1、25-(OH)2D3 不仅能维持体内钙离子稳定,促进骨骼重吸收,而且具有诱导分化,调节某些原癌基因和免疫功能等活性,对造血及某些白血病细胞的调节和诱导分化具有重要作用。( 5)抗肿瘤类药物:目前研究发现,某些化疗药物在一定剂量下对肿瘤细胞的作用不是细胞毒效应,而是诱导分化。例如阿糖胞苷、蒽环类药物、甲氨蝶呤 (MTX)、三尖杉酯碱(HRT)、阿霉素等。( 6) 中草药:如丹参酮、肉桂酸、熊去氧胆酸、板蓝根二酮B(板蓝根提取物)、大蒜油(大蒜的主要有效成分)、苦参碱、人参皂甙等,这些中药单体或者提取物在肿瘤尤其是在实体瘤的分化治疗方面显示出乐观的前景。( 7)其他:环腺苷酸类衍生物、组蛋白去乙酰化酶抑制剂如丁酸钠、曲古抑菌素A[22]和DNA 甲基化转移酶抑制剂5- 氮脱氧胞苷等。

诱导分化作用机制

目前尚无定论。现将有关学说略述如下:( 1)诱导分化与细胞周期:肿瘤的基本特征是细胞的失控性生长,包括细胞死亡(凋亡)的减少或增殖的增加,以及细胞的去分化等多个细胞生命活动。众多的癌基因、抑癌基因改变和上述细胞的生命活动异常,最终都汇聚到细胞周期的调控上。因此肿瘤又可认为是细胞周期疾病。诱导分化剂通过细胞周期中的多条通路促使肿瘤细胞的正常分化。( 2)诱导分化与细胞酶学:诱导分化后调节细胞增殖和分化的酶活性向正常细胞靠近。( 3)诱导分化与细胞微环境:细胞外基质作为细胞之间的中介物对细胞增殖和分化起着重要的调控作用。细胞外基质包括由组织细胞分泌的多种成分,这些成分可维持和促进细胞的正常分化。某些诱导分化剂如细胞因子可结合细胞外基质中的某些成分从而间接影响细胞因子诱导细胞的增殖与分化。( 4)诱导分化与细胞内外信号传递:基因表达由细胞内外环境因素通过不同信号传递途径,激活细胞核转录因子而调控。有些细胞外信号如维甲酸、维生素D 等,可以直接激活转录因子,调控基因转录。( 5)诱导分化与细胞膜系统:研究表明,癌细胞表面常伴有增殖性受体增加,分化受体则被封闭或抑制。改变这两类受体之间的关系既有可能引起恶性细胞的正常分化、某些诱导分化剂可通过这一机制而发挥其诱导分化作用。另外,癌细胞被诱导分化后,常出现细胞表面的改变,如接触抑制的重新出现、表面光滑化、微绒毛数目的改变及表面抗原性的改变等,这些都提示诱导分化与膜系统之间存在着某些相关性因素。此外,改变细胞膜糖复合物的组成和结构,如纤维粘连蛋白的增加亦可影响肿瘤细胞的分化。( 6)诱导分化与癌基因和抑癌基因:癌基因的表达及其产物对肿瘤的发生、发展起着重要作用。许多实验表明,在肿瘤逆转的同时伴有癌基因水平的改变。

总之,细胞终末分化受阻是引起肿瘤的关键。近年来抑癌基因的发现更加证明这一点,但不是所有分化受阻都引起肿瘤,只有在不断增殖的基础上分化受阻才能完全引起肿瘤生长调控系统中癌基因和抑癌基因产物的相互作用;其他与细胞分化和增殖有关的作用以及外界环境因素的作用复杂交织在一起,当前肿瘤诱导分化的机理研究就是从这些复杂的关系中找出线索,有目的地调节分化因子和增殖因子的相对水平,有目的地促进细胞分化,从而控制肿瘤的发生、发展。( 7)诱导分化与基因转录调控:基因有序的转录调控是机体细胞维持正常功能的前提。基因失活的遗传机制包括核小体组蛋白乙酰化和D N A 甲基化。负责组蛋白甲基化和去乙酰化的是一对功能相互拮抗的蛋白酶- 组蛋白乙酰化转移酶(HAT)和组蛋白去乙酰化酶。抑制组蛋白去乙酰化酶的活性能够抑制基因的转录,促进细胞分化。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi) 如丁酸钠主要是通过此种途径起诱导分化作用。组蛋白乙酰化酶抑制剂的生物学效应主要表现为诱导细胞凋亡、细胞周期阻滞、促进细胞分化以及抑制血管生成。已经证实,能够在HAT 或HDACi 作用下发生乙酰化修饰的蛋白包括P 5 3 、P 7 3 、R b 、GATA-1、E2F1、C-JUN、热休克蛋白(HSP)90、HSP70 雄激素受体等。近年来,一系列的HDACi已经被研制出来,HDACi 被证实具有抑制培养细胞增殖、细胞周期阻滞、诱导分化及促进细胞凋亡的作用,这些抑制剂还能够在非毒性剂量下以选择性的方式抑制动物模型中的肿瘤细胞增殖。另外,DNA 甲基化基因处于转录抑制状态而非甲基化基因处于转录活跃状态,能导致细胞异常分化和增殖。用甲基化转移酶抑制剂,发现基因组甲基化水平减低、细胞增殖受抑制,表现出抑制剂诱导凋亡和诱导分化的可能。( 8)其他:作用于TNF-β和多种细胞因子网络通路,影响脂质代谢等多种因素也与肿瘤诱导分化有关。

存在问题及进一步研究方向:目前诱导分化治疗骨肉瘤的研究已由实验室阶段逐步向临床应用方面转化,但仍有诸多工作尚未完成:我们可以从以下4 方面入手:( 1)细胞周期动力学测定;( 2)细胞酶学测定;( 3)细胞特异生化和功能学指标测定;( 4)基因型变化的测定;第二,进一步开展诱导分化治疗骨肉瘤的临床应用;第三,开发研究高效、实用、低毒的诱导分化剂以及防治耐药的发生;第四,进行联合诱导分化疗法的研究;第五,进一步全方位讨论诱导分化治疗骨肉瘤的确切机制。

随着相关学科和技术的发展,骨肉瘤诱导分化治疗作为一个崭新领域,已从初期探索性研究逐步过渡为规律性、系统性、学科性的研究,并从实验室研究进一步发展为临床应用的研究。

此文章内容仅代表医生观点,仅供参考。涉及用药、治疗等问题请到当地医院就诊,谨遵医嘱!
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