大颗粒淋巴细胞白血病（large granular lymphocyte leukemia,LGLL）是一种罕见的淋巴增生性疾病，由LOUGHRAN等于1985年首次提出，主要由克隆性成熟T细胞或NK细胞增殖导致发病，发病年龄多以中老年居多，无性别差异，且大多数患者呈惰性疾病过程，有60%患者在发病过程中逐渐出现相应症状。

2016年世界卫生组织（WHO）对髓样肿瘤与急性白血病的分类中将其分为3种类型：T细胞大颗粒淋巴细胞白血病（T-LGLL）、慢性NK细胞淋巴增生性疾病（CLPD-NK）和侵袭性NK细胞白血病（ANKL）。T-LGLL是最常见的形式（约占85%），而CLPD-NK较少见（约占10%），另有一类呈侵袭性发病过程，即侵袭性T-LGLL和侵袭性NK细胞白血病（ANKL），极为罕见（仅占5%），预后极差。

大颗粒淋巴细胞白血病的发病机制：

T细胞大颗粒淋巴细胞白血病（T-LGLL）是一种不可治愈的成熟T细胞白血病，其特征是CD3+/CD8+记忆效应T细胞（细胞毒性T淋巴细胞CTL）的异常克隆增殖。

虽然T-LGLL的病因尚不清楚，但目前的研究资料表明，正常的CTL在慢性抗原刺激下增殖和扩张，比如一些自身免疫性疾病患者中。

在临床上T-LGLL常伴发自身免疫性疾病，尤其是类风湿性关节炎（RA）患者同时出现，自身免疫性疾病的临床或实验室表现在T-LGLL患者中非常普遍，也证实了这一点。

部分由白细胞介素15（IL-15）介导的慢性炎症会导致组成性信号转导子和转录激活子3（STAT3）的激活、进一步导致表观遗传学变化，进而驱动和维持T-LGLL细胞的克隆性增殖，已有研究表明约40%的T-LGLL患者存在STAT3突变。

导致T-LGLL中性粒细胞减少和贫血的机制有多种，包括：单克隆T-LGLL细胞产生炎性细胞因子，释放细胞毒性颗粒并直接导致骨髓损伤，以及由于对Fas/Fas配体介导的凋亡的抵抗，STAT3介导的T-LGLL克隆的持续存在进而抑制骨髓正常造血。

在T-LGLL中，最相关的是JAK-STAT轴，STAT3和STAT5b的突变，发现STAT3突变/激活与疾病的发生发展之间存在密切关系。

在疾病初期常出现无症状的相对或绝对淋巴细胞增多症，伴有或不伴有贫血或中性粒细胞减少症。

随着疾病的进展，患者会出现进行性贫血，通常存在输血依赖或严重的中性粒细胞减少症，其中性粒细胞绝对计数（ANC）常小于1×10^9/L，从而出现严重的感染并发症，甚至败血症。

与T-LGLL相关的骨髓衰竭最严重的表现是纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）和全血细胞减少症，表现为与骨髓发育不良（MDS）或再生障碍性贫血（AA）重叠的特征。

尽管T-LGLL系不能治愈性疾病，但在大多数患者中，这是一种惰性的、经治疗可达到缓解的疾病，疾病本身多呈慢性进展过程，中位生存期可长达9年。

大颗粒淋巴细胞白血病的临床表现：

1、T-LGLL：

该病占LGLL的85%，临床过程呈惰性，进展缓慢，中位生存期约10年。老年多见，中位诊断年龄约60岁，无性别差异。约1/3患者在疾病诊断时无症状，多因其他原因查血常规发现血象异常而诊断。血象表现为LGL细胞持续增多，并可伴有贫血、中性粒细胞减少（西方国家多见）及血小板减少。约2/3的患者在疾病过程中出现症状，如反复的感染、贫血等，并常伴有自身免疫现象，我国以纯红细胞再生障碍性贫血（AA）多见，西方国家以类风湿关节炎为多见，干燥综合征、系统性红斑狼疮亦有报道，血清学检查可有类风湿因子、抗核抗体阳性，可有脾脏及肝脏肿大，淋巴结肿大罕见。

2、T-LGLL侵袭性亚型

该亚型罕见，发病年龄相对较轻，中位发病年龄41岁，男性患病多于女性，表现为B组症状，LGL细胞增多，贫血和血小板减少，肝脾淋巴结肿大，病情进展迅速，预后差。

3、CLPD-NK

该病约占LGLL的5%，中位发病年龄60.5岁，男性患病率多于女性，临床表现为持续性的LGL增多，可有贫血，一般无发热及肝脾、淋巴结肿大等表现，病情进展缓慢，预后相对较好。

4、侵袭性NK细胞白血病

该病约占LGLL的10%，中位发病年龄39岁，亚洲人多见，可能与EB病毒感染相关，发病无性别差异。病情常呈爆发性，进展急骤，B组症状明显，表现为高热，进行性加重的肝脾肿大、黄疸、肝肾功能异常、贫血、血小板减少及凝血障碍等。可出现嗜血细胞综合征、多器官功能衰竭，中位生存期仅2个月，预后极差。

大颗粒淋巴细胞白血病的诊断：

LGLL的侵袭性和惰性需根据患者临床表现来判断。LGLL多存在LGL增多，LGL虽有其形态学特点，但单纯形态学无法判断其是T细胞还是NK细胞来源，这需要进行免疫表型检测。为进一步排除反应性LGL增多，明确LGL克隆性增殖证据，还需进行分子遗传学检测，如TCR基因重排检测。因此，LGLL的诊断需结合临床表现以及LGL的形态学、免疫表型、分子遗传学等指标综合确定。

LGLL是一类异质性疾病，根据免疫表型来分类，LGL又可以分为CD8+Tαβ、CD4+Tαβ、Tγδ、NK细胞型；根据疾病临床病程来分类，可分为惰性、症状性、侵袭性等不同亚型。

在细胞免疫表型上，T-LGLL通常表达TCRαβ+、CD4-、CD8+表型，且该类疾病多以CD8+T-LGLL为主，约占85%；在10–15%的病例中，表达TCRαβ+、CD4+、CD8+/–LGLL（定义CD4+T-LGLL）；也还有极少数病例起源于TCRγδ+细胞（TγδLGLL）。

1、T-LGLL诊断：

主要的诊断标准有：

（1）外周血T-LGL持续增多，淋巴细胞总数常在（2~20）×10^9/L，但25%~30%的T-LGLL患者外周血T-LGL＜0.5×10^9/L。

（2）具备特征性的免疫表型：CD3+ CD8+ CD57+ CD16+ TCRαβ+ CD4- CD56-，少数患者为变异亚型，如CD3+ CD4+ CD8- CD57+ TCRαβ+或CD3+ CD4+ CD8+ CD57+ TCRαβ+或CD3+ CD4- CD8- CD57+ TCRγδ+。

（3）用PCR或Southern Blot检测到TCR基因重排，或用流式细胞术检测到TCRVβ区的限制性。

（4）临床表现有外周血细胞减少，脾肿大、纯红AA及类风湿关节炎等。

前3条标准对于诊断T-LGLL是必须的。对没有临床症状且外周血中LGL＜0.5×109/L者，建议骨髓检查，若骨髓中有克隆性LGL，则支持LGLL诊断。虽外周血LGL＜0.5×109/L，若有症状亦可诊断LGLL。

2、T-LGLL侵袭性亚型的诊断

此亚型诊断基于以下标准：外周血LGL增多（＞0.5×10^9/L），一般多＞10×10^9/L；其免疫表型多为CD3+CD8+CD56+；TCR重排为单克隆性；进展迅速的B症状、肝脾淋巴结肿大和外周血细胞减少。

3、CLPD-NK的诊断

因缺乏特异性的克隆标志，此病确诊相对困难。以下几条有助于诊断：有系统性症状，或肝、脾、淋巴结及骨髓受累表现；外周血LGL增多，持续6个月以上；典型免疫表型为CD2+CD56+CD16+sCD3-。有报道NK细胞表面的杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIRs）在慢性NK细胞白血病细胞表面有异常表达，作为一种潜在性的克隆性标志，还有待于大样本量的研究。

4、侵袭性NK细胞白血病的诊断

外周血和骨髓均可见较多LGL，形态幼稚；免疫表型符合CD2+CD56+sCD3-TCRαβ-TCRγδ-；进展迅速的B症状及肝、脾和淋巴结肿大，中性粒细胞、血小板减少和贫血，肝功能及凝血异常等；常见染色体异常del（6）（q21q25）；EBV-抗体或DNA阳性。

5、LGLL的鉴别诊断

需与继发性LGL增多鉴别，继发性LGL增多常见于病毒感染、自身免疫性疾病及造血干细胞移植后，为一过性，病因去除后LGL数目可恢复正常，其LGL为多克隆性。若鉴别困难，可定期随访复查，半年内消失者，为继发性。

大颗粒淋巴细胞白血病的治疗

治疗指征：

目前针对T细胞大颗粒淋巴细胞白血病的治疗仍存在争议，轻度贫血或中性粒细胞减少的无症状患者可以进行观察，但对于输血依赖性贫血或严重中性粒细胞减少的患者，需要进行治疗。

鉴于T-LGLL的许多临床表现是由肿瘤性CTL分泌的促炎细胞因子引起的，因此，免疫抑制以减少这些CTL的增殖和功能是目前治疗的主要选择，其治疗指征：

①严重的粒缺；

②合并反复感染；

③有症状的贫血或依赖输血的贫血；

④需要治疗的相关的自身免疫性疾病，通常是类风湿关节炎。

综上，关于此病的标准化治疗一般无法根除白血病恶性克隆，但能改善血细胞减少及全身症状。

治疗措施：

目前尚无治疗LGLL的标准方法，主要以免疫抑制治疗为基础，其中甲氨蝶呤（MTX）、环磷酰胺（CTX）以及环孢素（CsA）是常用于治疗LGLL的３种免疫抑制药物。免疫抑制疗效不佳者可考虑联合使用非免疫抑制疗法如类固醇类药物、嘌呤类似物、造血生长因子、脾切除及化疗等。此外，随着对LGLL的深入研究，靶向治疗在临床中不断取得良好效果，可能成为未来治疗该疾病至关重要的方法。

1.一般治疗：

对于伴有严重粒细胞缺乏及同时使用激素治疗的患者，有必要预防性的使用抗生素。当发生全血细胞减少，针对病情选择输注红细胞或血小板等支持治疗，应用造血生长因子如促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子等，有一定的提升效果。累及患者脏器功能时，需要积极对症支持治疗，保护重要脏器功能。

2.免疫抑制剂：

①小剂量甲氨蝶呤（MTX）：每周口服MTX，目标剂量为10-20mg/周，可作为一线用药，大多数患者可以达到部分缓解（PR），但难以达到完全缓解（CR）。能有效诱导反应，但是MTX的长期使用影响叶酸代谢，需要注意副作用问题，比如肝功能受损、胃肠道反应和中枢神经系统毒性，在治疗期间需要定期评价肝功能。大约有50%的患者对MTX的治疗无反应，其中可能的机制是P-gp的过度表达导致的细胞内药物的外排。

②环磷酰胺（CTX）：每日口服50-100毫克（或者按2-4mg/kg,连用2周，休息2周；或者500-1000mg/㎡静滴,1周1次，连用2次，休息2周），在合并纯红再障患者中可优先使用，如使用4个月无效则停用，有效者使用不超过6-12个月，可以产生PR，总有效率可达到70%，但难以达到CR，且对一线MTX治疗无反应者也会产生反应，曾被认为是T-LGLL二线治疗的有效手段，高危患者前期治疗的有力候选方法，可减少LGL克隆。CTX在复发/难治性病例中具有显著的活性。

③环孢素A（CsA）:可用作一线或二线治疗方案，通过免疫调节机制发挥作用，需监测肝肾功能、血压，每日两次，每次口服100毫克（或者5-10mg/kg,每日分两次口服），用药过程中需监测药物浓度及肝肾功能，根据血药浓度调整用药，在64%的MTX治疗失败的患者中获得了应答。MTX和CsA可导致缓解，但临床观察表明，这些药物通常不会导致T-LGLL克隆的清除，因此可改善血细胞减少，但不会影响肿瘤性T细胞的疾病进程。

对于具有高风险特征的患者，如严重贫血或中性粒细胞减少症、男性、无自身免疫性疾病或高LDH，应提前考虑使用该药物。用药过程中一定要注意监测血常规、肝肾功能、尿常规等，一旦出现严重不良反应需及时更换治疗方案。

目前认为这些药物起效主要是通过免疫调节机制，而并非对T细胞LGL的细胞毒作用。

3.糖皮质激素：

在大颗粒淋巴细胞白血病的治疗当中，激素也常用到，强的松单药治疗可缓解一些症状和暂时改善中性粒细胞减少，但是LGL克隆继续存在并且缓解通常不持久。在治疗的第1个月，联合CTX或MTX或CsA，有助于更快的改善B症状及获得血液学的改善。但因为其副作用，不建议长程(＞1个月)使用高剂量的糖皮质激素。

尽管有研究表明同时服用强的松的患者，并没有发现OS有任何获益，但是在临床上必须根据具体情况考虑使用类固醇激素，对于严重贫血或感染的中性粒细胞减少症患者，可以考虑使用糖皮质激素，并可以作为一桥接作用药物。

4.阿仑单抗：

对于T-LGLL未能通过三种标准治疗的患者，在过去10年中，已经探索了一些新的T细胞靶向药物。

阿仑单抗（alemtuzumab）是一种针对CD52的人源化单克隆抗体，已显示出一定的疗效，一项2期临床研究显示，25例典型T-LGLL患者的应答率为74%。在复发或者一二线药物治疗无效者中，已显示出非常好的疗效。

在该研究中，每周三次皮下注射10-20mg，持续8-10周，反应良好，副作用最小，这可以被视为一种潜在的替代给药策略，尤其是在老年/体弱患者中。

这种较低剂量的皮下注射方法可能会减少骨髓抑制和巨细胞病毒（CMV）再激活等毒副反应。在应用阿仑单抗过程中必须注意严重感染风险，尤其是CMV等病毒感染的潜在风险。

5.脾切除术：

由于缺乏证据表明LGLL中性粒细胞减少与脾脏直接相关，因此通常不考虑将脾切除术作为一线治疗。对于以脾肿大相关症状（如胃肠道不适）为主要表现者，也可进行脾切除术，期间应积极预防感染。

6.联合化疗：

难治患者可考虑联合化疗，且长期低剂量化疗可能比高剂量有效。由于环磷酰胺，阿霉素，长春新碱和强的松样或含阿糖胞苷的多化疗方案在慢性难治性疾病中多无效，故此法多用于侵袭性患者。此外，在部分患者中，异基因干细胞移植可能是另一种有效的治疗方法。

7.其他：

嘌呤类似物pentostatin（喷司他丁）、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂罗米肽等，可被视为有效的第三线治疗选择。

PI3激酶抑制剂duvelisib（杜韦利西布）使一名输血依赖性贫血患者获得长期缓解，表明这可能是一种在未来临床试验中探索的良好药物。

IL-15拮抗剂（新型免疫调节剂BNZ-1）、STAT3抑制剂或现有疗法的组合等药物，有望应用到T-LGLL的治疗中，但尚需进一步前瞻性研究来评估。

BNZ-1是一种γ链细胞因子抑制剂，能够与γ链受体结合选择性阻断IL-2、IL-15和IL-9信号传导，从而抑制LGL的生存能力达到一定的治疗效果。

利妥昔单抗是另一种可用于治疗LGLL的人源化单克隆抗体（抗CD20），对合并类风湿关节炎者反应良好且可持续改善中性粒细胞减少。

托法替尼是一种用于治疗类风湿关节炎的JAK-3特异性抑制剂，该药耐受性较好，在T-LGLL中治疗效果良好，既可减轻类风湿关节炎症状，也能改善血细胞减少，有STAT3突变者效果更佳。

此外，人源化MiK-1单克隆抗体（抗CD122）、西普利珠单抗（抗CD2）、替吡非尼（法呢基转移酶抑制剂）以及硼替佐米等靶向治疗药物对LGLL也有一定的治疗效果。

大颗粒淋巴细胞白血病的疗效判断标准：

（1）CR被定义为ANC＞1.5×10^9/L、淋巴细胞计数＜1.5×10^9/L、血红蛋白在正常范围内的正常全血细胞计数；

（2）PR被定义为在没有CR的情况下ANC、淋巴细胞计数、血红蛋白改善。对于中性粒细胞减少症患者，PR被定义为≥ANC较基线水平提高50%，或严重中性粒细胞减少症患者ANC＞0.5X10^9/L，前提是ANC较基线水平提高＞50%。对于依赖输血的患者，在输血需求减少＞50%的情况下达到PR。对于有症状性贫血的患者，血红蛋白增加10g/L表示PR；

（3）无反应被定义为血液学参数没有变化。

总之血液系统疾病非常复杂，很多疾病单凭血常规检查报告难以判断，从简单的血常规检查报告中发现蛛丝马迹，及时完善骨髓细胞学、流式细胞免疫分型、基因突变、融合基因、染色体等检查，对明确诊断非常有帮助，也是血液科医生必须具备的本领。

T-LGL也属于一种极为罕见的血液系统恶性肿瘤，但相对惰性的病程进展，大多数患者经治疗后病情也能够得到控制，相信随着研究的深入，更多新药应用到临床，也将显著改变疾病的进程和预后，为这类患者的治疗带来更多的希望。