NEJM 综述:DBS 推动人类进入主宰神经网络的新纪元(转载)

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2014-09-23 17:54来源：丁香园作者：restsli

电，既是一种自然现象，也是一种能量。

电，还是现代科学的产物。

电的发现和应用极大的节省了人类的体力劳动和脑力劳动，使人类的力量长上了翅膀，使人类的信息触角不断延伸。电对人类生活的影响有两方面：能量的获取转化和传输，电子信息技术的基础。然而，今天的我们殊不知，在很早以前人类就已经开始使用电流治疗各种疾病了。

公元 50 年，罗马皇帝克劳狄一世时期的宫廷医生 Scribonius Largus 开始使用电鳐治疗头痛和痛风。1000 年后，用于治疗疾病的脑刺激想法再次被点燃。1786 年，路易吉·伽伐尼证明，青蛙腿的神经可以导电。之后，亚历桑德罗·伏特提出了电的接触学说，使电流通过电线，发明了第一个可以产生稳定、持续电流的装置 --------“伏特电堆”。

然而，这些伟大的科学家却未预测出他们的科技成果可通过在人的大脑中产生电流而达到治疗疾病的目的。

2014 年 9 月 8 日，有“诺贝尔奖风向标”之称的拉斯克奖公布了获奖者名单。法国约瑟夫傅立叶大学的 Alim Louis Benabid 博士 和美国埃默里大学医学院的 Mahlon R. DeLong 博士 获得 2014 年“拉斯克临床医学奖”。 他们发现的丘脑底核的脑深部刺激技术，可帮助帕金森患者减少颤抖和恢复运动，改善了超过了 10 万名帕金森患者或其它神经或神经精神疾病患者的生活质量。

左：Alim Louis Benabid 右：Mahlon R. DeLong

2014 年 4 月 11 日是第 17 个“世界帕金森病日”。 目前我国 60 岁以上人群帕金森患病率为 1%～2% 左右，中国内地目前帕金森病病人已有 200 万，占全国老年人口的 1%，每年新增病例 10 万人，预计 25 年后全国患者将达到 500 万。

帕金森病是一种常见的神经功能障碍疾病，被称为“慢性癌症”，是一种常见的致残性疾病，患者不能生活自理，其危害性仅次于肿瘤、心脑血管疾病。帕金森病病因目前尚不清楚，一般认为主要与年龄老化、遗传和环境等因素有关。

帕金森病主要的症状体征为：1、广泛的运动症状，包括：面具脸、低声、静止性震颤、写字障碍、强直、运动迟缓、肌张力障碍、平衡障碍和步态障碍；2、非运动症状，包括：抑郁、焦虑、冷漠、无序睡眠和认知障碍；3、自主神经系统问题，包括：性功能障碍、便秘、胃肠疾病和直立性低血压。

通常情况下，帕金森患者的确认诊断年龄为 60 岁或 70 岁，而年龄正是这种疾病最重要的危险因素。据估计，1% 到 2% 的 60 岁以上老年人受到年龄因素的影响。一般人群中，每三人中就有一人患有帕金森病，一部分人会在一年内失业，而大部分人将会在 5 年内失业。平均而言，帕金森病患者每年将会花费 1000-6000 美元用于药物治疗，并且他们住院治疗的危险性高达 30%。

虽然帕金森病无法彻底治愈，但研究发现发病后 1 至 3 年内开始治疗的患者，自理能力、活动能力和生活质量等方面明显优于发病后 4-6 年才开始治疗的患者，因此，发病早期选择正确的治疗方案是关键。

在 1960 年代末之前，在科学先驱者对人类大脑的运动传输通路进行划分之后，研究人员应用酒精或热源于基底神经节区域对帕金森病的相关区域进行了研究。这些方法虽取得了有限的成功，但是，部分方法却是错误的、不精确的或是结果不一致。此外，蓄意制造的频繁性双侧脑损伤导致了言语、吞咽和认知功能的不可逆转性损伤。但是这种手术入路却随着左旋多巴的发现而逐渐变得流行。

在左旋多巴被引进之前，帕金森病患者的生活质量较低且非常糟糕。自从左旋多巴被引进后，帕金森病患者便从冻结状态中被唤醒，震颤消退、强直减弱、重拾行走能力，并且几乎所有的患者都可以很好的在家中生活。

然而，最重要的、令人担忧、意想不到的挑战出现了 ------ 与多巴胺相关的药物治疗并发症。患者开始报告疾病的起伏现象（随着剂量减少）、冻结状态（特别是在行走时）、舞蹈样动作（舞蹈病）和左旋多巴诱发的异动症，一些患者还报告长期应用左旋多巴对震颤无治疗应答。尽管左旋多巴使众多帕金森病患者奇迹般的“醒来”，但是人们逐渐意识到长期使用左旋多巴会使其失去其药效且可能加剧帕金森氏症患者的症状。

在 1970 年代早期，在左旋多巴引进不久之后，Mahlon DeLong 开始着手研究大脑中复杂、被忽视的区域。在这之前，DeLong 博士加入了美国国立卫生研究院的 Edward Evarts 实验室，有研究前景的大脑区域（如运动皮质和小脑）早已被分配给了其他的研究人员，他却只能对基底神经节区域进行研究。

即使对大脑这部分正常的解剖生理学知识知之甚少，也不能阻止 DeLong 博士对这一领域的探索。DeLong 博士发表了灵长类动物神经基底节神经元的脑电活动模型描述和这些神经元对运动反应的完整描述。

1986 年，继 Garrett Alexander 和 Peter Strick 的研究之后，DeLong 博士提出了“隔离电路假说”，从此，这项开创性的假说便打开了基底神经节和帕金森病的开放性研究的大门。他发现，基底神经节和皮质、丘脑的关联区域（仅有少部分功能或解剖学串道）可以被划分为独立的区域。这项发现使人们对大脑神经网络有了新的认识，为电调制的研究做好了进一步的准备。

这项研究表明，许多神经和神经精神病学疾病的症状可能与特定皮质 - 基底神经节大脑回路功能障碍有关。DeLong 博士、Hagai Bergman 博士和 Thomas Wichmann 博士通过破坏帕金森病灵长类动物模型的丘脑底核，验证了这一假设，从而改善了帕金森病的疾病症状。

图 1:DeLong 博士的基底神经节回路“盒子”模型

图 A 为正常的基底神经节大脑回路，黑色箭头为抑制性活动，浅色箭头为兴奋性活动。图 B 为帕金森病大脑回路的改变。当黑质退化时，整个回路的生理输出就发生了改变。内侧苍白球和黑质网状带有特定的变化速率和细胞活动模式，这种变化速率和细胞模式导致了丘脑和大脑皮层的活动抑制。粗线表明活动增加，细线表明活动减少。

Mahlon DeLong 通过记录不同大脑区域的脑电活动设计了这个盒子模型，这个盒子模型表明，通过使特定回路区域病变从而改善帕金森病症状。图 C 表明，基底神经节回路是如何通过将深部脑刺激器插入丘脑底核而改变。图 A 和图 B 中涉及的区域在图 C 中以红色阴影表示。

不久之后，电流作为帕金森病大脑回路的调制方法被逐渐引进。法国的神经外科医师 Alim-Louis Benabid 在这个基础上又迈出了勇敢的一步， Alim-Louis Benabid 将刺激性电极植入帕金森病患者大脑从而达到治疗震颤的目的，而埋于皮下的导线可为大脑提供连续不断的电流。

1987 年，Benabid 为一位有震颤症状的老年人进行了手术。在这之前，他都是通过手术毁损来治疗震颤，由于担心在另一个大脑半球做手术毁损可能会对患者产生潜在的不利影响，因此，在第二个程序中，他处理了对侧的震颤。对此，他进行了一项大规模的测试，探索大脑表面下究竟有几厘米。

从既往的外科手术中，他了解到，低频刺激加重震颤，但是快速脉冲可以压制这种震颤。所以，Benabid 在大脑中植入了神经刺激器（即深部脑刺激器）。

深部刺激器，常被称作脑起搏器，是一种应用立体定向技术将刺激器放置于基底节或丘脑的靶区域，对深部脑组织的特定部位提供连续脉冲刺激的一种设备，它的电极由 4 个电极触点组成，导线与外部电源相连，电极通过埋于皮下的导线与放置于胸膛皮下组织的脉冲发生器相连，通过开关控制器就可以调整电极对刺激频率、刺激强度和波宽在内的所有刺激参数。

尽管深部脑刺激的生物学机制尚不清楚，但是我们现在知道，人类大脑功能很大程度上是通过连续不断地重复振幅来调节。这些振幅可以改变或调节，最终会影响我们的认知、行为和运动功能。如果一个振幅出现问题，就会导致震颤或是出现帕金森病的其他症状。

因此，深部脑刺激疗法可辅助治疗一些疾病中大脑回路的异常振幅状态。神经生理学、神经化学、神经与血管和神经再生方面的改变可能支持了深部脑刺激疗法的有效性。

自 1987 年后，深部脑刺激的发展历史如下：1992 年 8 月，欧洲多中心震颤临床研究所首度将 100 多名患者纳入试验。1995 年 2 月，Medtronic 丘脑刺激疗法在欧洲，加拿大与澳洲通过，用以治疗原发性震颤与帕金森病震颤。

1995 年秋，全球 18 个利用丘脑底核或苍白球刺激控制重度帕金森病症状的 Medtronic 临床研究中心首度将患者纳入试验，包括美国，欧洲，加拿大和澳洲共 160 位患者。1997 年 7 月，Medtronic 脑起搏器震颤控制疗法在美国通过，用以治疗原发性震颤与帕金森病震颤。

1998 年 4 月，Medtronic 脑起搏器帕金森病疗法在欧洲，加拿大和澳洲通过，用以治疗重度帕金森病的运动障碍。2002 年 1 月，Medtronic 脑起搏器帕金森病控制疗法在美国通过，用以治疗重度重度帕金森病的运动障碍。

在深部脑刺激疗法发展之前，在治疗帕金森病患者时，神经病学家、神经外科医师、精神病学家和康复治疗师的工作彼此间相互独立。深部脑刺激疗法的成功促使了多学科（康复）综合小组的形成，它克服了专业偏见，加强了不同学科间的沟通、互动和    良好协作，确保了综合治疗的有效运行。

这种个性化的治疗方案包括：以症状为基础，选择大脑目标区域和围手术期的护理。尽管深部脑刺激团队有很多成员，但是成功最重要的元素还是神经病学家和神经外科医师之间的合作。因此，拉斯克基础医学奖颁给这两位对深部脑刺激治疗有突出贡献的神经病学家 Mahlon DeLong 博士和神经外科医师 Alim-Louis Benabid。

神经回路生理学的实时监控推动了智能技术这一领域的发展，更小、更时尚、更高效节能的装置即将出现，电流传输也将会越来越精确，远程监控和设备调整或将成为可能。

以目前的形式来看，这项技术也有一些局限性。电流可以传输到无意识的大脑区域，造成副作用，而且，深部脑刺激通常并不是对所有的症状都有效。大多数情况下，神经刺激器的电源放置在锁骨下区域，但是这种配置增加了骨折和感染的高风险性。

深部脑刺激设备

图 A 为位于颅骨内的神经刺激器（电池源），减少了骨折和潜在感染的风险。图 B 为在大脑内埋入导线，通过延长线连接到位于锁骨下方的神经刺激器。图 C 为临床医师通过程序设计装置在床边为患者更改神经刺激器参数。

尽管如此，深部脑刺激对帕金森病的治疗仍有着巨大的影响。在过去的几十年里，深部脑刺激已经从高度试验性的手段发展为治疗特发性震颤（家族遗传性震颤）、肌张力障碍、癫痫、强迫症试验治疗、抑郁症和阿尔茨海默病（老年痴呆）高度有效的外科治疗手段。

深部脑刺激治疗帕金森病常用靶点

深部脑刺激治疗特发性震颤常用靶点

深部脑刺激治疗癫痫常用靶点

深部脑刺激治疗肌张力障碍常用靶点

深部脑刺激治疗强迫症常用靶点

深部脑刺激治疗抽动秽语综合征常用靶点

深部脑刺激治疗抑郁症常用靶点

深部脑刺激治疗阿尔茨海默病常用靶点

由于深部脑刺激与手术毁损同一核团所引发的临床效果相似，促使应用功能神经手术治疗运动障碍的局面得到很大改变。实际上，深部脑刺激已经取代了丘脑毁损术用于治疗顽固性震颤这一手术入路，而丘脑底核或苍白球内侧核深部脑刺激则已经取代了大部分用于治疗帕金森病主要运动症状的苍白球毁损术。

深部脑刺激通常在患者对其他疗法无效的情况下应用，虽然成为了“仿生学机器人”，却使患者重获生机。多亏了两位非凡科学家所做的杰出贡献，我们才得以进入人类神经网络调制的新纪元。