写在帕金森病发现200周年

吴曦，胡小吾

上海长海医院神经外科，上海，200433

英国内科医生詹姆斯·帕金森博士于1817年在《麻痹震颤》一书中，首先描述了帕金森病的三大症状：震颤、僵硬和动作迟缓。后来人们为了记念他，就将这一疾病命名为“帕金森病”，并将他的生日4月11日定为“世界帕金森日”。从帕金森病发现的那一天起，人们就一直在探索帕金森病的内外科治疗。在帕金森病发现200周年的今天，药物治疗仍然是帕金森病最基本的治疗，脑起搏器则是药物治疗的必要补充，也是外科治疗的主流术式。脑起搏器自从我国国家食品药品监督管理总局获批上市(1999年)至今，已有18个年头，脑起搏器治疗在我国也得到长足发展。本文对脑起搏器近年来的进展进行回顾并展望未来前进趋势，供帕友们阅读。

一、目前脑起搏器治疗到底能解决什么问题

帕金森病我们可以简单地理解为脑内多巴胺的缺乏，导致我们控制活动的神经环路兴奋性改变，从而表现帕金森病症状，目前药物治疗的策略就是补充脑内的多巴胺。脑起搏器是脑深部刺激系统的俗称，英文缩写“DBS”。脑起搏器手术是在脑内异常兴奋点植入直径1.27毫米的电极，埋在胸部皮下的脉冲发生器发出的电刺激，通过皮下延伸导线，传递到电极，抑制不正常的脑细胞放电，使其“改邪归正”达到治疗效果。

1、缓解帕金森病运动症状

脑起搏器对帕金森病核心运动症状长期效果显著。国外高质量的长期随访研究结果显示，随着手术方式和步骤改良，如果病人选择良好、电极植入准确植入，刺激靶点选择合适，参数设置适当，脑起搏器手术都可以长期显著改善中晚期帕金森病患者的震颤、僵直、少动等核心运动症状。术后5年震颤较术前改善67%～81%，肌张力增高改善45%～71%，运动迟缓改善31%～49%。术后8～10年震颤较术前改善71%～88%，肌张力增高改善 41%～46%，运动迟缓改善36%～41%。我们的治疗效果与国外同期报道结果相仿。但目前国内外还缺少术后10年以上的长期随访资料。脑起搏器对语言、吞咽、步态、平衡、姿势等中轴运动症状远期效果不理想。国外研究脑起搏器术后5年中轴症状改善36%～43%，其中姿势稳定性改善 17%～66%，步态改善33%～52%，但长期随访发现效果明显下滑，提示中轴症状随时间的延长而逐渐加重，这成为影响整体疗效的主要因素。

2、减轻药物治疗的运动障碍并发症

随着帕金森病病程和服药时间的延长，药物剂量增大，出现晨僵、症状波动、异动、开关现象等运动障碍并发症在所难免，甚至是病人致残的主要原因。这个时候，不吃药不行，吃要又加重运动障碍并发症。脑起搏器治疗正好是治疗运动障碍并发症的强项。脑起搏器术后5年运动障碍并发症较术前改善60%～83%,其中严重程度改善 58%～100%，持续时间缩短67%～100% 。就是术后第9年、10年，改善程度与前5年随访结果基本持平。因此脑起搏器治疗对于有运动障碍并发症病人是一个非常有效和必要的治疗方法。

3、减少帕金森病药量

尽管帕金森病脑起搏器术后5年停用多巴胺药物的病人很少，但每日多巴胺平均等效剂量同术前相比减少43%～68%。术后第8～10年，等效剂量较术前仍然下降36%～40%。因此，脑起搏器术后药量减少是持久的。术后部分患者使用的是多巴胺受体激动剂治疗而不是多巴胺制剂，以减少运动障碍并发症发生的风险。

4、不良反应

脑起搏器术后短期内部分病人出现了体重的急剧上升，虽然从长期观察来看，体重逐年回落，但仍高于术前。不过体重增加没有影响到生活质量。电刺激对额叶的抑制作用，可能导致患者出现认知功能的轻微的下降，但大多数研究发现脑起搏器对认知能力影响较小。临床研究并没有发现病人术后出现明显的精神、心理状况恶化。但在术后撤药过程可能会出现精神症状，大部分精神心理症状可以通过调整刺激参数或辅助药物治疗帮助病人改善症状。术后部分病人出现了发音音量低，并且常伴随构音障碍。

二、脑起搏器治疗帕金森病的进展

1、患者手术时机的选择

以往的观念认为，帕金森病经多种药物治疗仍然有严重的异动和开关现象，才用脑起搏器治疗，因此脑起搏器是晚期帕金森病病人在药物治疗效果不佳的时候（病程通常在12年左右）备选治疗方案。2002年美国食品药品检验局批准脑起搏器治疗晚期帕金森病。但后来研究发现中期病人在出现运动并发症的早期即进行脑起搏器治疗，生活质量得到很大改善，这一结果促使进了治疗窗的前移。还有研究探索了更早期病人能否耐受脑起搏器刺激及更早获益，发现即使是病程仅有2年的病人也可以很好耐受脑起搏器治疗，并且随访2年服用的药物较单纯药物治疗组更少。2016年美国食品药品检验局批准治疗早期运动并发症病人。

2、靶点的选择和应用

脑内有许多核团可供选择。丘脑底核与苍白球内侧部是国内外目前最常用的刺激靶点。丘脑底核刺激改善运动症状的效果略好于苍白球内侧部，并且可以更多减少药物用量，也较苍白球刺激省电，所以丘脑底核是目前最常用的刺激靶点。但对一些异动症非常严重的病人还是选择苍白球刺激。脚桥核是中脑运动区的重要组成部分，与步态的启动和调节密切相关，在帕金森病发病过程中也累及此核团，因此成为脑起搏器治疗帕金森病的一个热点。临床研究发现低频电刺激脚桥核可以改善患者的步态障碍，但是对于震颤、僵直、动作迟缓等核心运动症状的改善并不理想，因此目前多用于与丘脑底核联合刺激。其它核团与传导束的刺激也在尝试中。未来的电极设计也可能使一根电极同时刺激两个靶点，具备“一箭多星”的能力。

3、定位方法的改进和颅内电极位置的确认

靶点定位准确是手术提高疗效，减少副作用的关键。目前定位方法通常是根据磁共振扫描，与戴立体定向仪CT扫描融合后进行的核团坐标计算，术中进行单通道或多通道微电极电生理记录和微刺激确认靶点。但由于术中脑组织移位等原因，由于定位误差导致术后效果不好，副作用大的情况时有发生。术中磁共振的发明使得在电极植入过程中可以根据术中磁共振提供的实时信息来进行动态调整，从而使定位更加准确。但目前术中磁共振很不普及，我们在900多例手术中采用了术中戴立体定向仪复查磁共振。术中戴立体定向仪复查磁共振同样可以直接显示电极位置和靶点核团，如有偏差可在术中直接调整，从而大大提高了定位准确性。

4、设备研发进展

目前使用的电极是环形触点，电刺激的激活域是固定的类球形。如果电极位置有偏差，会影响效果或产生副作用。为克服环形触点缺点，可以控制电极向不同方向放电的方向性电极应运而生，并且取得了更好的临床效果。帕金森病病人控制运动的电活动异常各人不一样，每个病人在不同血药浓度其电活动也不一样。目前我们应用的脑起搏器还是开放式的，即不管病人的电活动变化，一直是用同一种参数刺激。目前已经研发出可感知脑电活动的脑起搏器，国外已经进行小部分临床试验。但人类最终要研制的是反馈式脑起搏器：根据患者个体实时变化脑电信号自动调整电刺激参数。随着对脑电信号解读水平的提高，这类设备未来有着巨大的发展潜力和应用前景，达到完美的人机整合。

5、刺激参数设置（程控）的进展

脑起搏器通常也称慢性高频电刺激，因为采用的刺激频率在≥100Hz。但目前临床发现高频刺激对冻结步态、语言功能下降和吞咽困难等中轴症状效果不佳，甚至反而加重，而在60-80Hz刺激且维持等效刺激强度时，可以一定程度上改善这些症状，但对震颤、僵硬等核心症状效果不佳，并且低频治疗效果持续时间可能因人而异，无法持久。为了兼顾高频对等核心运动症状的治疗效果以及低频对中轴症状的治疗效果，国内也研制出高、低频不同频率刺激的变频电刺激技术，但临床效果还有待于进一步研究。

专家简介

胡小吾教授，现任第二军医大学帕金森病专病诊治中心负责人、上海长海医院神经外科主任医师，同时任中华医学会神经外科分会功能神经外科学组副组长、上海市医学会神经外科分会功能神经外科学组副组长、中国抗衰老促进会神经疾病分会学术委员会常务委员、中国医师协会功能神经外科学术委员会委员、中国医师协会神经调控专业学术委员会委员、世界立体定向和功能神经外科学会会员等职。在国内外杂志发表论著70余篇，获得国家自然科学基金和上海市科委重点科研基金资助，荣获上海市和军队多项科技进步二等奖。

长期工作在临床一线，临床经验丰富，具有良好的手术技能。在帕金森病、特发性震颤、扭转痉挛等疾病脑深部刺激术（脑起搏器）治疗方面具有较高造诣。