肺癌新的分子靶向药物研究进展
标签:综述

肺癌是发病率和死亡率最高的肿瘤,因为传统的化疗对非小细胞肺癌(NSCLC)效果有限,因此,迫切需要一些新的治疗方法。近年来分子靶向药物在肺癌方面取得一定成效。

攻击肺癌细胞的靶点有多方面, 目前研究较成熟的主要有肿瘤细胞表面的靶点, 如单克隆抗体针对细胞膜分化相关抗原、细胞信号转导分子如表皮生长因子(EGF)及其受体(EGFR)和血管内皮生长因子(VEGF)及其受体上的酪氨酸激酶, 以及法尼基转移酶, 基质金属蛋白酶等[1]。

附表 肺癌新的分子靶向药物

药品名 商品名 作用靶点

1.酪氨酸激酶抑制剂

吉非替尼片(Gefitinib) 易瑞沙(Iressa) HER1/EGFR

厄罗替尼(Erlotinib) 他昔瓦(Tarceva) HER1/EGFR

拉帕替尼(Lapatinib) HER-2/EGFR双重抑制剂

2.新生血管抑制剂

贝伐单抗(Bevacizumab) 阿瓦斯丁(Avastin) VEGF

西妥昔单抗(Cetuxmab) 爱必妥(Erbitux) EGFR1

曲妥珠单抗(Trastuzumab) 赫赛汀(Herceptin) EGFR2/Her-2/neu

重组人血管内皮抑素(rh Endostatin)恩度(YH-16) 血管内皮素

内皮生长因子抑制剂(Thalidomide) 反应停 内皮生长因子

3.维甲酸受体(RXR)抑制剂( Bexarotene) RXR

4.蛋白酶小体抑制剂(Bortezomib) 万珂Velcade ) 蛋白酶小体

5.环氧合酶2(Cox 2)抑制剂: 西乐葆(Celecoxib) Cox 2

6.叶酸抑制剂: 培美曲塞二钠(Pemetrexed)阿莱慕塔®(Alimta) 叶酸

一、酪氨酸激酶抑制剂

NSCLC中EGFR和HER2基因通常被扩增, 受体基因过表达,此与预后不良、转移率高和总生存期短相关, 对判断术后疾病复发的高危性有意义。

酪氨酸激酶抑制剂的作用靶点是酪氨酸蛋白激酶(PTK),能抑制细胞膜表面EGFR细胞内的众多酪氨酸激酶自磷酸化作用,阻断肿瘤细胞信号的传导,抑制肿瘤细胞的发展,诱导其凋亡。酪氨酸激酶抑制剂主要有EGFR酪氨酸激酶抑制剂和 Bcr-Abl(一种下调肿瘤激酶 )酪氨酸激酶抑制剂两种。

1.EGFR 酪氨酸激酶抑制剂:目前,针对信号传导分子-蛋白激酶而设计的EGFR酪氨酸激酶抑制剂主要有三种:吉非替尼、厄罗替尼和拉帕替尼。

(1)吉非替尼(Gefitinib),又称易瑞沙(Iressa)

吉非替尼是一种可以口服的苯胺喹唑啉类小分子化合物,主要适用于治疗NSCLC和其他肿瘤如结直肠癌、头颈部癌、前列腺癌等。每日早餐后一小时口服250mg,可以达到治疗肿瘤的目的。增加剂量并不能提高疗效反而增加毒性。

据Ochs等在2004年ASCO会议报道,吉非替尼曾在全球开展慈善供药试验 (EAP),至2003年 7月有 21064例III/IV期化疗失败或无法耐受化疗的NSCLC患者服用吉非替尼,其中 9501例患者随访1年,20.1%的患者服药 6个月以上,全组患者中位生存期 5.3个月, 1 年生存率29.9%, 女性、亚洲人种、III期患者疗效较高。易瑞沙可单独用于铂类和紫杉醇类化疗失败的局部晚期或转移性NSCLC,不推荐使用联合化疗方案。最常见不良事件为腹泻、皮疹、痤疮、皮肤干燥、恶心和呕吐。

临床试验显示,包括中国在内的东方人群接受易瑞沙™治疗的结果非常显著。一项关于易瑞沙™延长肺癌患者生存期的国际多中心临床试验(ISEL)的初步分析结果显示,参加试验的东方人群的存活期中位数延长了4个月,几乎是其他受试组的两倍。可以使一些肺癌患者的肿瘤显著缩小,癌症症状明显缓解。该结果再次证实了以往的临床研究结果,确证易瑞沙™治疗东方病人的有效性。许多学者发现EGFR突变的NSCLC肿瘤细胞对TKIs相当敏感。在EGFR中体细胞突变最常发生于腺癌、非吸烟者,亚洲人和女性。检测EGFR突变成为判断TKIs是否敏感的重要指标。但作为EGFR信号传导介质的K-ras突变, 则与TKIs抵抗有关[2]。继发突变是 methionine取代激酶区790位上的threonine(T790M)。肿瘤细胞T790M的变异可导致对易瑞沙耐药,药物的溢出和蛋白结合也可阻止易瑞沙与靶位的结合。在ISEL临床试验中,未显示出易瑞沙比安慰剂组能延长患者生存期,因此现FDA已不再批准易瑞沙用于西方国家NSCLC的治疗 [3]。

(2)厄罗替尼(Erlotinib), 又称他昔瓦(TARCEVA™ )

Erlotinib是一种1型EGFR /HER1酪氨酸激酶抑制剂,可口服,具有高效、高度特异的性质。Erlotinib为间二氮杂萘胺。适应于对至少一个化疗方案失败的局部晚期或转移的NSCLC患者的治疗。剂量和用法:TARCEVA推荐的每日剂量为150 mg,在饭前1小时或饭后2小时服用。直到病情进展或出现无法接受的不良反应才停药。

从两项临床试验TALENT(n=1172)和TRIBUTE (n = 1059)得出的结论是[3]:将TARCEVA与含铂化疗方案[卡铂+泰素)或吉西他滨+顺铂联合用于局部晚期或转移的NSCLC 患者的一线治疗没有临床受益。因此,不推荐这类联合方案。TARCEVA有可能取代IRESSA而成为治疗NSCLC的三线治疗药物[3]。

通过一组随机、双盲、安慰剂对照的临床研究评价TARCEVA的安全性及疗效[4]。受试人数为731人,均为局部晚期或转移的NSCLC患者(至少一个化疗方案失败),随机分为TARCEVA组(150 mg,1/日)488名或安慰剂组243名。结果显示,Tarceva中位生存期6.7月(安慰剂组4.7月),无进展生存期(PFS)9.9周,中位缓解时间34.3周,有效率(CR+PR) 8.9%(安慰剂50%的COX-2+肿瘤细胞)一线给予顺铂/吉西他滨时结合应用西乐堡(Celecoxib)。结果显示,总生存率(OSR) 20.5%;4个月的SD 43.2%。平均TTP 3+ months; 1年和2年生存率各为31.2% 和12.5%。

在另一项临床试验中[24],西乐堡联合紫杉醇/卡铂治疗手术前的NSCLC,CR可达17%。在另外一项II临床试验中[25],研究了gefitinib结合celecoxib治疗铂类耐药NSCLC。10例患者中PR 20%,SD 30%,证明两组联合对晚期NSCLC有效。

六.阿莱慕塔®(Alimta®)—注射用培美曲塞二钠(Pemetrexed)

阿莱慕塔®为含有吡咯嘧啶核的抗叶酸抗肿瘤药物,七水合培美曲塞二钠的化学名称为

左旋谷氨酸,通过干扰对细胞复制至关重要的叶酸依赖的代谢途径而发挥作用。

在 NSCLC的II临床试验中[26],Alimta用于一线化疗进展3个月后或一线化疗3个月内进展者,81 名病人参加两组队列研究,A组先前含铂方案,B组无铂方案。结果在79名可评价的病人中,RR为8.9%,A、B两组分别为4.5% 和14.1% 。MST分别为6.4个月和4.0个月。6个月的存活率为48%。TTP为2个月。主要的不良反应是骨髓抑制,35%的病人有3/4级粒细胞减少症。应用Alimta前1~2周及治疗过程中需补充VitB12 和

叶酸。

在一组NSCLC的III临床试验中[27],采用单臂、对照、非双盲方法,研究571名复发性NSCLC随机分为ALIMTA®治疗组和多西紫杉醇治疗组。MST分别为 8.3 个月和7.9个月,两组无明显差别。反应率分别为 9.1%和8.8%,两组亦无明显差异,表明ALIMTA®单独治疗可达到与多烯紫杉醇相似的疗效。

两组单药、II期临床试验用于未治疗的NSCLC [28, 29]. 第一项研究中, 59名晚期病人接受Alimta,500 mg/m2 ,ORR和MST分别为15.8% 和7.2个月。第二项研究中,33名早、中期病人接受Alimta,600 mg/m2 ,ORR为23%,

Alimta与顺铂、卡铂结合治疗NSCLC取得更好的治疗效果。在两组II期临床试验中,67例病人接受Alimta +顺铂 [30,31]。两组的PR相似,均为45%,MST分别为9和11个月。50例接受Alimta +卡铂 [32],PR为28%,MST为14个月。

60例晚期NSCLC(87%为IV期)给予吉西他滨结合Alimta,结果ORR 15.5%; SD 50.0%。MOS 10.1 月, 1年和 2年生存率分别为42.6%和18.5%。PFS为5.0 月,平均反应持续时间3.3个月。表明两药结合有很好的耐受性,能明显延长1、2年生存率[33]。

七、其他

如法尼基转移酶抑制剂(FTIs)、基质金属蛋白酶抑制剂(Prinomastat、Marimastat)、整合素拮抗剂(Vitaxin)等在肺癌的应用中尚无明显疗效。

此文章内容仅代表医生观点,仅供参考。涉及用药、治疗等问题请到当地医院就诊,谨遵医嘱!
分享:
X

打开微信扫一扫

相关文章
  • 中药煎服法看似简单,实则中医对煎煮法很讲究,下面简单介绍一下肿瘤患者该如何煎服中药。⑴抗癌中药的煎煮法煎药用具有讲究: ...
    宋观礼中国中医科学院广安门医院副主任医师中医科
  • 一、中医治疗肿瘤的治法研究扶正固本法包括健脾理气法、益气养阴法、滋阴补血法和温补脾肾法等。黄芪、人参、天冬、麦冬等对于 ...
    宋观礼中国中医科学院广安门医院副主任医师中医科
  • 治疗肿瘤的方法很多,如化疗、放疗、中医药等。对于中医药大家都不陌生,但很多患者在生命的最后才会想到中医试试,这样就错过 ...
    宋观礼中国中医科学院广安门医院副主任医师中医科
  • 肺癌根治术规范术式为肺叶切除加纵隔淋巴结清扫。规范淋巴结清扫要求至少6组,其中肺内3组,纵隔3组。10-14组为肺内淋巴结,2- ...
    熊英中日友好医院副主任医师放疗科
  • 肺癌晚期治疗家属一定要在患者的情绪上面多下工夫,消除患者的恐惧和怀疑的心理,这样对于治疗效果来说就已经起到很大的作用了 ...
    熊英中日友好医院副主任医师放疗科
  • 三维调强适形放疗系统,把先进的计算机技术应用于成像,所谓调强就是机器输出不均匀的射线———使高剂量分布与肿瘤不规则的主 ...
    熊英中日友好医院副主任医师放疗科
王洪武教授
主任医师肿瘤内科
北京中医药大学东直门医院1
X
温馨提示:
感谢您对王洪武专家的投票,若您是王洪武专家的患者,希望您分享就医经验,帮助其他患友选择就医;若您不是王洪武专家的患者,请忽略
5秒后自动关闭
您好!咨询服务必须以患者身份登录才能使用。
X
请务必在就医后进行投票,以保证结果的公平、公正。
所患疾病:
治疗效果:
态   度: