精索静脉曲张致男性不育的机理探讨

精索静脉曲张引起不育的机理众说纷纭，就目前的几种学说列表如下：

1 一氧化氮机制

一氧化氮(NO)是一种具有生物学活性的毒性分子和信使分子，NO在人类的睾丸、附睾、输精管及前列腺中广泛存在，可能调节精子的发生、睾酮的分泌和精原细胞的凋亡。NO对精子功能的影响与其浓度紧密相关，当NO浓度为人体的生理浓度时，通过一氧化氮-环磷酸鸟苷途径对精子功能进行调节，促进精子成熟，增强精子代谢率及活力;然而，当NO浓度过高时，会促使机体内诱导型一氧化氮合酶(iNOS)过度表达，过度表达的iNOS通过对线粒体呼吸链中的酶和DNA的抑制作用而损害正常细胞，从而使生精细胞的生精功能、顶体反应率和精子的运动能力降低。Shiraishi等的动物实验证实Ⅱ级、Ⅲ级精索静脉曲张大鼠睾丸中iNOS活性和精浆中NO浓度明显升高，并且与血管直径有关。

2 睾丸微循环障碍机制

精索静脉曲张时精索内静脉瓣膜缺失或发育不良，容易造成静脉血液反流，加重精索静脉内压，精索静脉内压增高一方面会直接促进微动脉及毛细血管前括约肌收缩;另一方面还可诱发脊髓交感神经兴奋，促使睾丸小动脉、微动脉收缩，导致静脉血流阻力进一步增大，睾丸血液内压增加，从而影响睾丸的血供，造成睾丸代谢障碍。精索静脉曲张时将出现一些局部静脉、毛细血管淤血，使动脉血流减少，局部曲细精管血供下降。Salama等用激光多普勒流量计观察精索静脉曲张大鼠的睾丸微血管血流变化，发现其睾丸微血管血流明显下降，并且血流下降的程度跟静脉曲张的程度和时间呈正比。Cozzolino等认为精索静脉曲张可引起睾丸间质小血管病变，进而引起睾丸微循环改变，并妨碍生精小管正常的物质代谢，损害生精上皮，从而影响其生精功能。Tarhan等指出，与正常对照组相比，精索静脉曲张患者睾丸动脉血流量明显降低，并且与睾丸的体积及精子的浓度成正比，这可能是由精索静脉曲张患者睾丸微循环血管床能量障碍影响了精子的生成引起的。

3 肾脏及肾上腺代谢产物反流机制

Mac Cleod在1965年首次提出肾脏及肾上腺代谢产物反流假说。他认为，左侧精索静脉曲张时，左肾静脉里的血液反流到精索静脉的同时将肾脏和肾上腺的代谢产物也带入至左侧睾丸，引起睾丸中毒、损伤。目前认为在这些代谢产物中5-羟色胺(5-HT)、前列腺素F2α( PGF2α)、儿茶酚胺、类固醇等，对睾丸生精功能有较大影响。精索静脉曲张时5-HT随肾静脉血返流并积聚于睾丸静脉中，加上睾丸周围血液瘀积，血小板更易于黏附积聚，同时释放出更多5-HT。5-HT还能促进去甲肾上腺素和前列腺素缩血管作用增强。Devoto等指出精索静脉曲张时可引起5-HT在睾丸内异常蓄积，异常蓄积的5-HT可引起睾丸血管过度收缩，从而影响睾丸血供，可导致间质细胞肿胀变性、睾丸间质纤维化，从而影响睾酮的合成，同时还促使未成熟精子在成熟前脱落。

PGF2α是一种生物活性物质，也是一种血管收缩剂。动物实验表明高浓度的PGF2α具有抗精子发生作用，精索静脉曲张能导致双侧睾丸内PGF2α浓度明显增高，并以曲张侧增高明显。精索静脉曲张睾丸内PGF2α浓度的升高可能是睾丸本身病变产生的，也可能是肾脏或肾上腺中的PGF2α反流到睾丸内的，睾丸内高浓度的PGF2α不仅对精子有直接的杀伤作用，而且通过收缩睾丸动脉减少睾丸血供，同时还能刺激睾丸曲细精管类肌细胞收缩，导致睾丸曲细精管病变，最终造成不育。

儿茶酚胺，包括肾上腺素和去甲肾上腺素，许宁等研究发现精索静脉曲张患者局部的去甲肾上腺素和肾上腺素浓度明显增高，提示去甲肾上腺素和肾上腺素在局部过度增高可能同精索静脉曲张引起不育的病理生理过程紧密相关，去甲肾上腺素和肾上腺素通过自氧化产生的氧自由基攻击生精细胞，导致了生精细胞的过度凋亡，这可能是导致精索静脉曲张患者发生不育的重要原因。

4 凋亡机制

近年来精索静脉曲张导致男性不育病理机制研究上取得的重要进展是生精细胞凋亡异常，同时它也是精索静脉曲张导致男性不育的重要细胞分子机制。在生精过程中，为了保证正常的生育功能，需要维持生精细胞和支持细胞适当比例，故而25%～75%的生精细胞要发生凋亡。可见在精子发生过程中睾丸生精细胞的凋亡起着重要的调控作用，生精功能障碍与凋亡异常密切相关。Hassan等通过对46例精索静脉曲张不育、18例精索静脉曲张生育患者和8例生精功能正常的梗阻性无精子症患者的睾丸活检结果进行对比研究，发现2组精索静脉曲张患者的睾丸间质细胞、生精细胞凋亡指数较梗阻性无精子症患者均明显升高，且在精索静脉曲张合并不育组中，生精障碍的严重程度与其凋亡指数呈正比，提示生精细胞凋亡不仅是精索静脉曲张所致的生精损害的病理机制，而且与生精损害程度有关。

5 活性氧机制

活性氧族(reactive oxygen species，ROS)是一类具有高度反应活性的含氧基团，精子获能、顶体反应等正常反应情况下都需要有ROS的参加，ROS的过度生成和抗氧化机制缺陷均可导致氧化应激，氧化应激是精索静脉曲张导致男性不育的重要分子机制。ROS包括H2O2及外周轨道上含有未配对电子的不稳定自由基如超氧阴离子、羟自由基、氮自由基等。ROS可使细胞膜的脂质过氧化，生成大量脂质过氧化物(lipid per oxide，LPO)，LPO攻击细胞生物膜，使腺苷酸环化酶活化受限而引起环磷酸腺苷 (cAMP)减少，导致生精细胞或精子DNA单链和双链断裂，造成生精细胞损伤，引起男性不育或发生胚胎缺陷。

精索静脉曲张导致的氧化应激可发生在血浆、睾丸、附睾及精浆等部位。血浆内氧化应激增多是精索静脉曲张导致DNA损伤和生精细胞凋亡紊乱的原因之一。精索静脉曲张患者的精索静脉内具有过量的黄嘌呤氧化酶和NO，这些均可导致氧化应激，从而影响睾丸的生精功能。Mostafa等研究证实，精索静脉曲张不育患者精索静脉血内的抗氧化剂水平明显降低，而ROS含量明显升高。Allamaneni等研究发现，精索静脉曲张患者睾丸中的活性氧含量明显升高，且其升高程度与精索静脉的曲张程度相关，指出ROS的升高可能是精索静脉曲张致男性不育的原因之一。

6 性激素改变

生精细胞发育成为精子的每一个过程都有赖于性激素的水平，对于精索静脉曲张是否会引起性激素水平发生变化，尚存有争议。何学军等指出精索静脉曲张所致的下丘脑-垂体-性腺轴紊乱与其对间质细胞的损伤有关，精索静脉曲张可引起睾丸间质细胞水肿、间质血管病变，当间质细胞功能受到损害时，间质细胞分泌的睾酮减少，睾酮的减少通过负反馈作用促使垂体分泌LH(促黄体生成素)、FSH(促卵泡激素)分泌。LH促进睾丸间质细胞分泌睾酮，并促进睾酮扩散进入曲细精管，供精子生成所需，而FSH具有增强LH刺激睾酮分泌的作用。然而王益鑫等研究认为精索静脉曲张患者血清FSH、LH、睾酮均在正常范围内。Zedan等研究认为精索静脉曲张不育患者与精索静脉曲张能生育者相比，血清中的FSH、LH、催乳素(PRL)水平显著增高，睾酮水平无明显变化，而精液中睾酮水平明显降低。常江平等采用精索静脉曲张患者精索静脉血与外周血分别与对照组进行比较，结果显示精索静脉曲张患者外周血FSH、LH值升高，睾酮值与对照组差异无显著性;而精索静脉血FSH、LH值升高，睾酮值则降低。因此性激素的变化在精索静脉曲张不育中的作用还有待进一步研究。

7 免疫学因素

研究发现，致男性不育的因素中有5%～15%与免疫因素有关，精索静脉曲张不育机制也与自身免疫相关。精子具有抗原性，在正常情况下由于受到生殖系统血-生精小管屏障的隔离作用，机体并不产生主动性免疫应答。精索静脉曲张时睾丸组织中静脉压力增高，有毒物质的蓄积导致血-生精小管屏障的破坏，使精子释放入血产生抗精子抗体(AsAb)，AsAb可干扰正常精子的生成和成熟，阻碍精子获能或穿透卵细胞膜，损伤精子穿透宫颈黏液的能力，导致精子凝集与制动，影响受精卵的着床和发育等，进而导致不育。

8 附睾损害

附睾是精子运输、储存和成熟的场所，精索静脉曲张可造成附睾功能异常，影响精子成熟，造成男性生育能力下降。马小茹等采用动物实验表明，精索静脉曲张时附睾光镜下主要表现为上皮细胞出现大量空泡，附睾管萎缩，上皮内晕、亮细胞数明显增多。电镜下主要表现为主细胞内出现大量的溶酶体颗粒及残余小体，主细胞体积变大，内质网扩张，线粒体嵴模糊不清，高尔基复合体空泡化，核染色质固缩，上皮细胞表面微绒毛稀少，可见局灶性断裂和破坏。因此指出附睾结构的改变是影响精索静脉曲张患者生育能力降低的原因之一。

综上所述，精索静脉曲张可以通过多种途径影响睾丸、附睾的结构和功能，各种不同的机制影响精子的发育、成熟和受精能力，最终导致精子功能障碍和形态异常，影响男性生育能力。