前列腺癌内分泌治疗

早在1941 年，Huggins和Hodges发现了手术去势和雌激素可延缓转移性前列腺癌的进展，并首次证实了前列腺癌对雄激素去除的反应性。前列腺细胞在无雄激素刺激的状况下将会发生凋亡。任何抑制雄激素活性的治疗均可被称为雄激素去除治疗。雄激素去除主要通过以下策略：① 抑制睾酮分泌：手术去势或药物去势(黄体生成素释放激素类似物，LHRH-A);② 阻断雄激素与受体结合：应用抗雄激素药物竞争性阻断雄激素与前列腺细胞上雄激素受体的结合。两者联合应用可达到最大限度雄激素阻断的目的。其他策略包括抑制肾上腺来源雄激素的合成，以及抑制睾酮转化为双氢睾酮等。江苏省肿瘤医院肿瘤内科郭仁宏大同市第五人民医院泌尿外科贺宝中

内分泌治疗的目的是降低体内雄激素浓度、抑制肾上腺来源雄激素的合成、抑制睾酮转化为双氢睾酮或阻断雄激素与其受体的结合，以抑制或控制前列腺癌细胞的生长。

内分泌治疗的方法包括去势和抗雄(阻断雄激素与其受体的结合)治疗。内分泌治疗方案：①单纯去势(手术或药物去势);②最大限度雄激素阻断;③间歇内分泌治疗;④根治性治疗前新辅助内分泌治疗;⑤辅助内分泌治疗等。

1.适应证

(1) 转移前列腺癌，包括N1和M1期(去势、最大限度雄激素阻断、间歇内分泌治疗)。

(2) 局限早期前列腺癌或局部进展前列腺癌，无法行根治性前列腺切除术或放射治疗(去势、最大限度雄激素阻断、间歇内分泌治疗)。

(3) 根治性前列腺切除术或根治性放疗前的新辅助内分泌治疗(去势、最大限度雄激素阻断)。

(4) 配合放射治疗的辅助内分泌治疗(去势、最大限度雄激素阻断)。

(5) 治愈性治疗后局部复发，但无法再行局部治疗(去势、最大限度雄激素阻断、间歇内分泌治疗)。

(6) 治愈性治疗后远处转移(去势、最大限度雄激素阻断、间歇内分泌治疗)。

(7) 雄激素非依赖期的雄激素持续抑制(去势)。

2.去势治疗(castration)

(1) 手术去势：手术去势可使睾酮迅速且持续下降至极低水平(去势水平)。主要的不良反应是对患者的心理影响。因为手术去势可能会造成患者心理问题和治疗中无法灵活调节方案等问题，有条件的因该首先考虑药物去势。

(2) 药物去势：黄体生成素释放激素类似物(LHRH-a)是人工合成的黄体生成素释放激素，已上市的制品有：亮丙瑞林(leuprorelin)、戈舍瑞林(goserelin)、曲普瑞林(triptorelin)。缓释剂型为1、2、3或6个月注射一次。在注射LHRH-a后，睾酮水平逐渐升高，在1周时达到最高点(睾酮一过性升高)，然后逐渐下降，至3~4周时可达到去势水平，但有10%的LHRH-a治疗患者睾酮不能达到去势水平。LHRH-a已成为雄激素去除的标准治疗方法之一。

由于初次注射LHRH-a时有睾酮一过性升高，故应在注射前2周或当日开始, 给予抗雄激素药物至注射后2周，以对抗睾酮一过性升高所导致的病情加剧(flare-up)。对于已有骨转移脊髓压迫的患者，应慎用LHRH-a，可选择迅速降低睾酮水平的手术去势。

(3) 雌激素：雌激素作用于前列腺的机制包括：抑制LHRH的分泌，抑制雄激素活性，直接抑制睾丸Leydig细胞功能，以及对前列腺细胞的直接毒性。

最常见的雌激素是己烯雌酚，可以达到与去势相同的效果，但心血管方面的不良反应发生率较高，因此，在应用时应慎重。

手术去势、药物去势或雌激素这三种治疗方式的患者肿瘤相关的生存率、无进展生存率基本相同。

3.单一抗雄激素治疗(Antiandrogen Monotherapy，AAM)

(1)目的：单一应用较高剂量的雄激素受体拮抗剂，抑制雄激素对前列腺癌的刺激作用及雄激素依赖的前列腺癌细胞的生长，而且几乎不影响患者血清睾酮和黄体生成素的水平。

(2)适应症：适合于治疗局部晚期，无远处转移的前列腺癌患者，即T3～4NxM0期。

(3)方法：推荐应用非类固醇类抗雄激素药物，如比卡鲁胺150mg口服每日一次。

(4)结果：与药物或手术去势相比，总生存期无显著差异;服药期间，患者的性能力和体能均明显提高，心血管疾病和骨质疏松发生率降低。

4.最大限度雄激素阻断(maximal androgen blockade, MAB)

(1)目的：同时去除或阻断睾丸来源和肾上腺来源的雄激素。

(2)方法：常用的方法为去势加抗雄激素药物。抗雄激素药物主要有两大类：一类是类固醇类药物，其代表为醋酸甲地孕酮;另一类是非类固醇类药物，主要有比卡鲁胺(bicalutamide)和氟他胺(flutamide)。

(3)结果：合用非类固醇类抗雄激素药物的MAB与单纯去势相比可延长总生存期3~6个月，平均5年生存率提高2.9%，对于局限性前列腺癌，应用MAB治疗时间越长，PSA复发率越低。而合用比卡鲁胺的MAB治疗相对于单独去势可使死亡风险降低20%, 并可相应延长无进展生存期。

5.根治术前新辅助内分泌治疗(neoadjuvant hormornal therapy, NHT)

(1)目的：在根治性前列腺切除术前，对前列腺癌患者进行一定时间的内分泌治疗，以缩小肿瘤体积、降低临床分期、降低前列腺切缘肿瘤阳性率，进而提高生存率。

(2)适应证：适合于 T2、T3a期。

(3)方法：采用LHRH-a联合抗雄激素药物的MAB方法，也可单用LHRH-a或抗雄激素药物，但MAB方法疗效更为可靠。新辅助治疗时间为 3～9个月。

(4)结果：新辅助治疗可能降低肿瘤临床分期，可以降低手术切缘阳性率和淋巴结浸润率，降低局部复发率，长于3个月的治疗可以延长无PSA复发的存活期，而对总存活期无明显改善。

6.间歇内分泌治疗(intermittent hormonal therapy, IHT) 在雄激素缺如或低水平状态下，能够存活的前列腺癌细胞通过补充的雄激素获得抗凋亡潜能而继续生长，从而延长肿瘤进展到激素非依赖期的时间。IHT的优点包括提高患者生活质量，降低治疗成本，可能延长肿瘤对雄激素依赖的时间，与传统内分泌治疗相比可能有生存优势 。IHT的临床研究表明在治疗间歇期患者生活质量明显提高(如：性欲恢复等)。可使肿瘤细胞对雄激素依赖时间延长，而对病变进展或生存时间无大的负面影响。IHT更适于局限性病灶及经过治疗后局部复发者。

(1)IHT的治疗模式：多采用MAB方法，也可用药物去势(LHRH-a)，如亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林，或醋酸环丙孕酮(CPA)。

(2)IHT的停止治疗标准：各家报道不一，国内推荐停药标准为PSA≤0.2ng/ml后, 持续3~6个月。

(3)间歇治疗后重新开始治疗的标准：报道不一，仍未能达成统一标准。不同文献报道的重新开始治疗的标准如下：PSA>4ng/ml后;PSA升至10~20ng/ml 时;PSA>20ng/ml后;;PSA升至治疗前水平的1/2;;目前国内推荐当PSA>4ng/ml后开始新一轮治疗。.

(4)IHT适应证：局限前列腺癌，无法行根治性手术或放疗;局部晚期患者(T3～T4期);转移前列腺癌;根治术后病理切缘阳性;根治术或局部放疗后复发。对内分泌治疗敏感的，内分泌治疗一定时间后PSA降低能达停药标准者。

(5)IHT的意义及潜在风险：

1)治疗的意义：可能保持前列腺癌细胞的激素依赖性，延缓前列腺癌细胞进展到非激素依赖性的进程，从而可能延长患者的生存期。

2)治疗潜在的风险：是否可加速雄激素依赖性向非激素依赖性的发展;在治疗的间歇期肿瘤是否会进展。

7.

前列腺癌的辅助内分泌治疗(adjuvant hormonal therapy, AHT) AHT是指前列腺癌根治性切除术后或根治性放疗后，辅以内分泌治疗。目的是治疗切缘残余病灶、残余的阳性淋巴结、微小转移病灶，提高长期存活率。

(1)适应证：①根治术后病理切缘阳性;② 术后病理淋巴结阳性(pN+);③ 术后病理证实为T3期(pT3)或≤T2期但伴高危因素(Gleason>7，PSA>20ng/ml);④ 局限性前列腺癌若伴有以下高危因素(Gleason>7，PSA>20ng/ml)，在根治性放疗后可进行AHT;⑤ 局部晚期的前列腺癌放疗后可进行AHT。

(2)方式：① 最大限度雄激素阻断(MAB);② 药物或手术去势;③ 抗雄激素治疗(anti-androgens)：包括甾体类和非甾体类。

(3)时机：多数主张术后或放疗后即刻开始待 。

总之，AHT治疗主要针对切缘阳性，pT3，pN+及≤pT2期伴高危因素的患者，多数文献报道能延缓疾病进展，但能否提高患者的生存率尚无一致结论。治疗时机及时限的选择应综合考虑患者的病理分期、治疗副作用和费用等，目前尚无定论。

前列腺癌的随访

(一)前列腺癌治愈性治疗后的随访

前列腺癌的治愈性治疗(curative treatment)指根治性的前列腺切除术和放射治疗，包括外照射或近距离照射治疗，或者这些治疗方法的联合应用。

1、治愈性治疗后随访的指标：

(1)、血清PSA水平的变化：监测血清PSA水平的变化是前列腺癌随访的基本内容。

1)、根治性前列腺切除术后PSA的监测：成功的根治性前列腺切除术三周后应该不能检测到PSA。PSA持续升高说明体内有产生PSA的组织，也即残留的前列腺癌病灶。在根治性前列腺切除术后，连续两次血清PSA水平超过0.2ng/ml提示前列腺癌生化复发。

因为PSA存在清除期，根治性前列腺切除术后第一次PSA检查应该在术后6周至3个月之间，发现PSA升高时应该再次检查以排除实验室检查的误差，0.2~0.4 ng/ml之间的某个数值可能是最合适的生化复发标准，选择较低的数值可以提高发现临床复发的敏感度，但是较高的数值可以提高特异度。如将连续2次血清 PSA水平≥0.4 ng/ml定义为生化复发，这个标准与临床进展的相关性最好。

2)、放射治疗后PSA的监测：放疗后腺体仍然存在，PSA水平下降缓慢。放疗后PSA最低值是生化治愈的标志，也是一个重要的预后判断因素。总的来说这个值越低治愈率越高，一般认为在3-5年之内 PSA水平最低值达到1ng/m1者的预后较好，放疗后10年生存者中80%的PSA水平低于l ng/ml。不论是否同时应用了内分泌治疗，放疗后PSA水平升高超过PSA最低值2 ng/mL或2 ng/mL以上时被认为有生化复发，生化复发的时间就是出现这种情况的时间。与旧的放疗后生化复发标准相比，这个标准对于临床复发的预测具有更高的敏感度和特异度，而且是远隔转移、病因特异性死亡率和总体死亡率的良好预测指标。

以前的放疗后生化复发标准需要追溯生化复发时间，造成 Kaplan-Meier曲线出现早期下降和后期变平的伪象，而且它和临床预后没有密切联系。由于在雄激素分泌恢复后有PSA 水平的自然升高，以前的标准会造成在这些病人中假性生化复发的增多，也不能解释放疗病人中常见的PSA反跳现象。生化复发只是一个定义，并不意味着需要开始补救性治疗，辅助性或补救性治疗的应用应该根据病人的总体风险因素个体化，需要根据治疗的益处和风险综合判断。

研究提示PSA动力学可能是重要的预后判断指标。在根治性前列腺切除术和放射治疗后PSA倍增时间(PSA doubling time，PSADT)短于3个月与前列腺癌特异性死亡率关系密切，对于这样的病人可以考虑进行补救性内分泌治疗。对于内照射的病人，PSA倍增时间短于 12个月的病人可能需要积极的补救性治疗。

(2)、直肠指检(DRE)：DRE被用于判断是否存在前列腺癌局部复发，在治愈性治疗后如果前列腺区有新出现的结节时应该怀疑局部复发。在根治性前列腺切除术和根治性放射治疗后不必进行常规DRE，只需规律检测血清PSA判断有无复发。如血清 PSA升高需要进一步检查，包括DRE。Gleason评分8~10分的肿瘤有时不分泌PSA，这样的病人应该常规进行DRE，另外，对于不分泌PSA的肿瘤病人也应该进行DRE 。

(3)、经直肠超声和活检：检查的目的是发现局部复发的组织学证据，前列腺活检不作为常规的随访手段。放射治疗后，如果不考虑补救性前列腺切除术和其他治疗方法时不推荐进行前列腺活检。如需活检，应该在放射治疗 18个月以后进行。生化复发者前列腺活检阳性率为54%，DRE异常者前列腺活检阳性率为78%。根治术后如果PSA大于0.5ng/m1、DRE发现局部结节或经直肠超声检查发现局部低回声病变时建议进行前列腺窝活检。

(4)、骨扫描与腹部CT/MRI及PET/CT扫描：生化复发并不意味着局部复发，一些病人可能存在远隔转移，为进一步进行挽救性局部治疗，需要敏感的影像学方法检测局部和远隔病灶。活检阴性不能排除局部复发，阳性活检也不能排除转移，活检的意义仍不能确定。这些检查的目的是发现前列腺癌的转移灶，对于没有症状和无生化复发证据的病人不推荐作为常规的随访手段。MRI和 PET/CT扫描在前列腺癌复发病灶的检测中的作用越来越受到重视。MRI，尤其是动态增强MRI，在PSA < 2 ng/ml的病人中能够早期发现局部复发病灶，有助于选择前列腺活检的病人并提高敏感度、缩小放疗的范围，提高治疗的耐受性。PET/CT扫描能够发现局部和远隔转移，11C-胆碱PET/CT扫描敏感度最好。有骨骼症状的病人可以进行骨扫描检查，不必考虑血清PSA水平。骨扫描可以用于PSA水平大于20ng/m1、PSADT小于6个月或PSA速率大于0.5ng/m1/月者。

2.随访方案：

(1)、治愈性治疗之后就是随访的开始，第一次随访主要检查与治疗相关的并发症，如有无尿失禁、肠道症状以及性功能状态等。可以根据肿瘤或病人的特点对随访方法做出相应修改，例如与高分化、局限在包膜内或手术标本内的前列腺癌病人相比，对于低分化、局部进展的肿瘤或手术切缘阳性的病人应该随访更加严密。

(2)、对于无症状的病人监测：前列腺癌有关的临床表现、血清PSA水平的检测或及DRE为常规随访方法，在治疗后前2年之内随访应该每3个月进行一次，2年后每6个月随访一次，5年后每年随访一次。必要是缩短随访间隔时间。

治愈性治疗后随访指南见下表3：

表3  治愈性治疗后随访

治疗后每3个月进行PSA或及DRE检查，2年后每6个月检测，5年后每年进行检测；无特殊症状的病人骨扫描与其它影像学检查不推荐作为常规的随访手段。

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如DRE阳性，血清PSA持续升高，行骨盆CT/MRI以及骨扫描；存在骨痛，不论PSA水平如何，应行骨扫描。放疗后如行补救性根治术者应用经直肠超声和活检。

(二)前列腺癌内分泌治疗后的随访

随访的目的在于根据疾病的不同阶段，明确进一步治疗的作用，以避免造成无用的检查和超额经济负担。另一方面，如果疾病进展，能够给予有效的治疗方案，因此必须明确严格的随访方案。

1.内分泌治疗后随访项目

(1)PSA检查：根据治疗前PSA水平和治疗初期3～6个月PSA水平下降情况，判断内分泌治疗的敏感性和反应的持续时间。文献中对治疗前PSA水平的预后判断价值尚有争议，因此不可以用于预测内分泌治疗反应的持续时间。

内分泌治疗后3个月和6个月的PSA水平与预后相关。治疗后3个月和6个月的PSA水平越低，可能对治疗反应性持续时间更长。然而患病个体不同，这个标准并没有绝对价值。

内分泌治疗的早期阶段，应对患者进行有规律监测。对于无症状患者进行规律的PSA监控可以更早发现生化复发，如PSA水平升高通常早于临床症状数月。然而必须强调PSA水平并非一个可靠的逃逸标记物，不可以单独作为随访检查。约15%～34%的患者发生临床进展，其PSA水平可正常。

(2)肌酐、血红蛋白、肝功的监测：在进展肿瘤中监测肌酐是有价值的，因为可以发现上尿路梗阻。血红蛋白、肝功的监测也可以显示疾病进展和内分泌治疗的毒性。后者常导致治疗的中断(如非类固醇类抗雄激素药物的肝毒性)。

碱性磷酸酶及其骨特异性同工异构酶可以用于监测M1b期患者。同PSA相比，这些标记物有不受内分泌治疗的直接影响的优点。内分泌治疗可使血清碱性磷酸酶升高，这种情况下骨特异性碱性磷酸酶可能有帮助。

(3)骨扫描、超声和胸片：PSA正常的无症状患者不需要行骨扫描 。对内分泌治疗过程中出现PSA升高，骨痛等症状者应行骨扫描检查。必要时行B超和胸片检查。

(4)血清睾酮水平监测：有文献报道，少数患者应用LHRH类似物不能使血中睾酮降至手术趋势水平。因此，接受药物趋势的患者，有必要进行定期的血液睾酮水平监测。

(5)代谢并发症监测：去雄激素治疗可以因为血中睾酮水平的显著降低而引发一系列相应并发症，包括：潮热、性欲减退、勃起功能障碍、男性乳房发育和骨骼矿物质密度丢失。除此之外，血中睾酮水平降低还可以引起胰岛素抵抗、动脉僵硬(Arterial stiffness)、糖尿病和代谢综合症等发生率升高。

因此，建议对既往有心血管病史的年龄大于65岁的患者接受去雄激素治疗前请心血管内科医生给予评估;所有患者都应该在接受去雄激素治疗开始、治疗后每三个月进行糖尿病筛查，可疑患者应进行糖耐量试验，必要时请内分泌科医师会诊;对所有接受去雄激素治疗的患者都应该进行生活及行为方式指导，比如：饮食、锻炼、戒烟等。

2.随访时机 推荐在内分泌治疗开始后每第3个月和第六个月进行初步随访评估。对于M0期患者中治疗反应良好者，如症状改善，心理状况良好，治疗依从性好，PSA水平小于4ng/ml，可每6个月随访一次。对于M1期患者中治疗反应良好者，如症状改善，心理状况良好，治疗依从性好，PSA水平小于4ng/ml，可每3~6个月随访一次。疾病进展时，随访间期应缩短，因为此时停止抗雄激素治疗对患者有益。对于内分泌治疗抵抗的患者，发生疾病进展、按标准治疗无反应，可行个体化随访方案。

表4 内分泌治疗随访指南：

前列腺癌内分泌治疗随访指南

治疗后每3个月进行PSA检测，抗雄激素治疗应注意肝功能情况，治疗开始后前3个月应每月检查肝功能，以后每3~6个月检查一次。病情稳定者不推荐行常规影像学检查。

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血清PSA持续升高，或者出现骨痛，需要行骨扫描。疾病进展时随访间期应更短。

前列腺癌治愈性治疗后复发的诊治

(一)根治术后复发的诊治

临床上有27%~53%接受了前列腺癌根治术的患者在术后10年内发生肿瘤局部复发或远处转移，有16%～35%的患者在治疗5年内需要接受二线治疗。

1.根治术后生化复发(PSA复发)的定义 将血清PSA水平连续2次≥0.2ng/ml 定义为生化复发(EAU)。

2.根治术后临床复发的评估方法 对生化复发患者全面评估的目的是判断患者是否已发生临床复发，如已临床复发则应判断属局部复发、区域淋巴结转移还是远处转移。根据全面评估的结果选择恰当的治疗方案。

有助于鉴别局部复发和远处转移的重要因素包括：术后PSA升高的时机、PSA速度、PSA倍增时间(PSADT)、病理分期和Gleason评分。

检腺癌接受二线治

前列腺癌根治术后在以下几种情况时，仅为局部复发的可能性大于80%：术后3年才出现PSA上升;PSA速度>0.75ng/ml/年;PSADT≥11个月;Gleason评分≤6;病理分期≤p T3a。

前列腺癌根治术后以下几种情况时广泛转移的可能性大于80%：术后1年内即发生PSA上升;PSA速度20ng/ml, PSA速度>20ng/ml/年时。直肠内线圈MRI对局部复发诊断的准确率达81%，有条件可选用。

3.根治术后复发的治疗 对于根治术后生化复发患者的治疗选择目前还有一些争议，可供选择的方法包括观察等待、挽救性放疗、内分泌治疗。对生化复发患者，无法明确有无临床复发，通过上述预测肿瘤是局部复发还是广泛转移的方法综合分析。局部复发可能性大者可选用观察等待治疗或挽救性放疗，广泛转移可能性大者可选用内分泌治疗。如果已明确临床局部复发应选用挽救性放疗或其它局部治疗，如已临床广泛转移则应采用内分泌治疗。

(1)观察等待治疗：适用于低危患者，PSA生化复发的早期。因为此类患者疾病发展很慢，从生化复发到临床复发或转移的中位时间为8年，从发生转移到死亡的中位时间为5年。

(2)挽救性放疗：根治术后生化复发患者如排除了肿瘤的远处转移可给予挽救性放疗。接受挽救性放疗病人的条件包括：①预期寿命>10年;②身体一般情况好;③仅生化复发，无临床复发或转移;或④临床前列腺窝局部复发。局部复发的患者应在血清PSA水平≤1.5ng/ml时采用针对前列腺床的挽救性放疗，总剂量达64~66Gy 。

(3)内分泌治疗：生化复发且有很高的临床广泛转移倾向的患者应尽早采用内分泌治疗 。如果患者已发生临床转移或根治术前PSA>20ng/ml、Gleason评分>7、广泛手术切缘阳性或肿瘤有包膜外侵犯，应尽早采用内分泌治疗。可采用最大限度雄激素阻断、间歇性内分泌治疗、单纯去势或抗雄激素药物单药治疗。

有关最大限度雄激素阻断和间歇性内分泌治疗方法参照内分泌治疗。

前列腺癌放射治疗后复发的诊治

1.前列腺癌放射治疗后复发的概念 前列腺癌放射治疗后复发包括生化复发、临床局部复发和远处转移。生化复发是肿瘤进展发生临床局部复发和远处转移的前兆。

(1)放疗后生化复发(PSA复发)的定义：生化复发是指放疗后PSA值降至最低点后的连续3次PSA升高，复发的确切时间是PSA最低值与第一次升高时间之间的中点。新的定义为PSA值高于最低点2ng/ml时为生化复发(Roach M 3rd)。

(2)放疗后临床复发的概念：放疗后临床复发，包括局部复发和远处转移。局部复发是指CT、MRI、骨扫描等影像学检查排除淋巴结或远处转移，放疗18个月后经过前列腺穿刺证实的前列腺癌复发，常伴PSA升高。远处转移是指影像学检查发现远处播散的证据。

2.放疗后复发的治疗 生化复发的患者通过恰当的诊断评估后，针对不同的患者选择观察等待、挽救性治疗或内分泌治疗。局部复发的患者一般选用挽救性质疗，远处转移的患者则选用内分泌治疗。

(1)观察等待治疗：适应于低危前列腺癌患者，在根治性放疗后生化复发早期，且PSA上升缓慢者，可考虑采用观察等待治疗。

(2)挽救性治疗

1)挽救性前列腺癌根治术：适应于预期寿命>10年、复发时临床分期≤ T2期、活检Gleason评分