健存肾单位学说

Bricker 等于1960年提出了健存肾单位学说。CRF时，大部分肾单位功能均被破坏丧失，残余的一小部分肾单位轻度受损或仍属正常，为了适应机体的需要，这些健存的肾单位需加倍工作，如健存的肾单位足够时，通过加倍工作可使肾功能得以代偿。该学说还认为，某些受损的肾单位仍可有一定的功能，小球和小管的功能成比例的降低，因而两个或两个以上受损单位之和，仍可相当于一个肾单位。肾脏的代偿能力很大，如动物切除一侧肾脏后，对侧肾很快增大，最后能达到代偿两肾正常的排泄功能，动物得以健康生存。随着病情的进展，健存肾单位日益减少，即使加倍工作也无法代偿时，则动物死于肾功能衰竭。实验研究表明，病侧肾小球滤过率降至35%，健侧肾小球滤过率增加11%。因此在临床上，当肾小球滤过率下降至正常的50%时，尚未出现血尿素氮和肌酐浓度升高，当肾小球滤过率降至正常的 25%时，方见上述指标上升，当肾小球滤过率降至正常的5~10%，则出现尿毒症致死。

矫枉失衡学说

1972 年Bricker又提出了矫枉失衡学说，该学说是对健存肾单位学说的进一步发展。CRF时，体内某些物质的聚集，并非全部由于肾脏清除减少所致。由于 GFR下降，造成体内代谢失衡，为了适应和矫正这些过程，体内出现一些变化，变化和矫正的结果，又出现了新的不平衡，这就是矫枉失衡学说。如CRF时，甲状旁腺素(PTH)升高所造成的危害是最好的说明。现已知细胞外钙离子浓度是调节PTH分泌的主要因素，低钙血症对于PTH的分泌是强有力的信号。在正常情况，PTH维持正常、血钙水平和骨骼稳定，而一旦PTH升高，可以促使细胞内钙离子含量升高，引起线粒体丧失功能和导致细胞死亡，使机体广泛受损。 PTH的受体除存在于肾和骨细胞之外，也存在于其他细胞，如淋巴等，尿毒素干扰PTH对靶器官的作用，可以发生在受体或受体后部位。因此，尿毒症时PTH 升高导致有关的症状是多方面的。根据矫枉失衡学说，尿毒症时PTH的增加，不完全由于GFR下降和该物质的潴留，主要是由于体内自身一种“矫枉”的结果。当CRF时，体内出现高血磷、低血钙，此时机体必须纠正高血磷症，动员甲状旁腺分泌PTH、促进肾小管排磷，由于磷的水平降低不能有效的完成，形成反馈，导致继发性甲旁亢，体液中PTH水平不断升高，而PTH水平高至一定程度后，本身成为一种“毒性”物质，形成“矫枉”开始，而以另一种“失衡”为结局。

肾小球高滤过学说

1982 年Brenner等提出了肾小球高滤过学说。当肾实质减少后，剩余肾单位肾小球血液动力学发生变化，其特点为肾小球毛细血管内压力和流量增加，导致单个肾小球滤过率增加及肾小球高度灌注和过度滤过，这是所有剩余肾单位在病程进展中的共同途径之一，是一种适应性和代偿表现，也是维持机体生命活动的需要。这种高灌注、高滤过、高压力可使肾小球内毛细血管形成一系列的损害，如：(1)微血栓形成：由于肾小球高灌注，引起血管内皮细胞肿胀，表面皱缩，与所附的基底膜剥离，失去抗血栓的作用，形成微血栓;(2)微血管瘤形成：当上述肾小球毛细血管压力增加，以及孔径增大，导致毛细血管的张力明显增加，使基底膜与系膜的交接处形成分离，构成了一个连通的通道，形成微血管瘤。急性期，其中血小板、纤维素、炎症细胞等充盈。慢性期，细胞碎片、血浆蛋白等充塞血管瘤;(3)系膜基质增加，系膜区扩张，血循环中大分子物质进入系膜区，毛细血管阻塞;(4)内皮下透明样物质堆积。以上病理变化的结局是肾小球硬化。而肾小球硬化和废弃后，进一步导致剩余肾单位单个肾小球滤过率升高，又使一批肾小球走向硬化，形成恶性循环，如此肾小球硬化不断增加，GFR不断下降，以至全部肾小球废弃。

肾小管的高代谢

肾小管间质病变引起的进行性肾损害在临床上并不少见。研究认为，在慢性肾衰进展过程中，肾小管并不是处于被动的代偿适应或单纯受损状态，而是直接参与肾功能持续减低的发展过程。其中，肾小管高代谢已为动物实验所证实。当大鼠切除5/6肾后，其残余肾单位生长因子增加、溶质滤过负荷增加、脂质过氧化作用增强、多种酶活性增加、Na+-H+反向转运亢进和细胞内Na+流量增多等等有关。

肾小管的高代谢可引起剩余肾单位内氧化自由基生成增多，自由基清除剂(如谷胱甘肽)生成减少，进一步引起脂质过氧化作用过强，进而导致细胞和组织的损伤，使肾单位进一步丧失。

此外，间质淋巴-单核细胞的浸润并释放某些细胞因子和生长因子，亦可导致小管-间质损伤，并刺激间质纤维母细胞，加快间质纤维化的过程。

尿毒症毒素学说

CRF进行性加重后，体内有二百种以上物质水平比正常人升高，其中有些物质，具有毒性作用，这些物质具有以下特点：

(1)在尿毒症血浆内，该物质浓度可进行试验鉴定和特异性定量测定。

(2)血浆中该物质浓度甚高，与尿毒症症状具有相关性。

(3)血浆内该物质浓度降低，症状随之减轻。

(4)动物或体外试验，证实该物质可引起尿毒症相似变化。

目前引起重视的尿毒症毒素主要有以下几类：

(1)尿素：为蛋白质代谢的主要终末产物如尿素氮、氰酸盐等;

(2)胍类：如甲基胍、胍基琥珀酸等;

(3)肠道细菌代谢产物—酚类与胺类等：尿毒症时，肠道细菌代谢产物不能通过正常的肾脏排泄，因而在体内聚积，形成毒性作用，如脂肪族胺、芳香族胺、多胺、甲酚、4羟基苯丙酸、二羟苯丙酸等;

(4)中分子物质：系指一组分子量大约为500~5000d的化学物质，如含有甘氨酸和OH–苯甲酸的b–葡萄糖醛酸结合物;

(5)大分子物质：CRF时，肾脏清除和降解多种多肽和小分子蛋白质的能力下降，在体内聚积，被称为大分子物质，主要是内分泌激素和低分子蛋白质：生长激素、胰岛素、胰高血糖素、溶菌酶等。

近年来发现了新毒素

近二十年来关于大、中分子尿毒症毒素的研究相对迟缓，但近年来有关学者在这方面的研究已有某些进展，有些毒素蛋白已被分离，通过体内、外实验对其性质及毒性有了一定认识，对以前已知毒素的作用也有了新的了解。据近年有关文献报告，目前被认为可能是“新”尿毒症毒素的物质约有20种左右，见表。

表 尿毒症新毒素

1 粒细胞抑制蛋白Ⅰ(GIP-Ⅰ)和粒细胞抑制蛋白Ⅱ(GIP-Ⅱ)

2 趋化抑制蛋白(CIP)

3 中性粒细胞脱颗粒抑制蛋白Ⅰ(DIP-Ⅰ)和中性粒细胞脱颗粒抑制蛋白Ⅱ(DIP-Ⅱ)

4 同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)

5 晚期糖基化终末产物(AGEs)和终末氧化蛋白产物(AOPP)

6 氨甲酰化的氨基酸和蛋白

7 瘦素(Leptin)

8 活性维生素D抑制物

9 影响一氧化碳合成的毒素

尿蛋白对慢性肾衰进程的影响

尿蛋白的排量和其分子量的大小是肾小球基底膜通透性改变的标志，这种通透性的增加可导致三方面变化：

(1)系膜受损：系膜细胞过度负荷、受损并增殖，进而系膜基质过度增生，导致肾小球硬化。

(2)肾小球上皮细胞受损：shimamura等报告，大鼠行次全肾切除，术后3个月肾小球体积增大，肾小球细胞空泡形成，足突融合。术后6个月，肾小球系膜基质增加，并出现肾小球基底膜区细胞脱落，继则肾小球逐渐玻璃样变及硬化。沉积于肾小球内的白蛋白还可引起上皮细胞肝素样因子释放受抑，该因子在炎症、中毒和免疫性刺激时，对系膜细胞增殖有抑制性作用。

(3)小管间质损害：当肾小球基底膜蛋白滤过增加，且近端小管回吸收增加已超过重吸收能力时，在远端肾小管形成管型，导致肾小管阻塞和扩张，小管压力继则上升，小管基底膜破坏，Tammm– Horsfall蛋白经小管裂隙进入间质，启动间质炎性反应。炎性细胞包括淋巴、单核–巨噬细胞能释放生物活性因子，成纤维细胞能长生胶原B及D ，最后导致间质纤维化及肾小管萎缩。