自从二十世纪六十年代面世以来，左旋多巴被认为是第一个高效改善帕金森病临床症状的药物，它快速起效，迅速改善主要运动症状：震颤、少动、强直。经过30多年的临床应用，左旋多巴治疗仍然是帕金森病治疗的“金标准” 。但是，经过之后几十年的应用之后，发现长期应用左旋多巴治疗会面临许多问题。尽管左旋多巴治疗可以改善临床症状，但是疾病仍然在进展，并且长期左旋多巴治疗的远期并发症也会加重患者的残障程度。如何预防和延缓远期并发症的发生是目前临床上需要解决的问题。

(一)左旋多巴治疗的远期运动并发症：

大多数帕金森病患者长期服用左旋多巴(我国有两个复合制剂：美多芭，即多巴丝肼和息宁即卡左双多巴控释片)后均会出现运动并发症以及精神障碍，这些问题影响患者从左旋多巴治疗中获的更大的疗效。

异动症

是指左旋多巴治疗相关的不自主运动。包括剂峰异动症、双相性异动症、关期肌张力障碍、肌阵挛等。

其中以剂峰异动症最为常见，表现为舞蹈样动作，与手足徐动症或肌张力障碍相似，多出现在药物血浆浓度最高、临床效果最好时。双相性异动症多见于中晚期帕金森病患者。这种运动障碍常发生在左旋多巴血浆浓度开始上升以及开始降低的时候。一般不出现在血浆峰浓度时。运动障碍多见于下肢，呈非对称性。随着左旋多巴治疗时间的延长，运动障碍的发生率逐渐增高。具体的发生率各家报导不一。一般来讲，左旋多巴治疗5年以上约有30 ~ 50%的患者会出现运动障碍，早发帕金森病患者更易出现，且较严重[1]。一般患者不能发现自己的运动障碍和肌张力异常，只有少数患者主诉肌张力障碍。

症状波动

经过2 ~ 5年的左旋多巴治疗之后，大约50%患者开始出现剂末现象：即服用一次左旋多巴其疗效的持续时间缩短，在下一次左旋多巴服用前就出现症状加重;“开关”现象：出现不可预期的症状改善(开)和加重(关)。“开”期时对药物反应好，可能伴有肌张力障碍。“关”期时的症状严重程度与疾病本身的严重程度相关。据报道症状波动的发生率各家不同。然而随着疾病的进展以及治疗时间的延长，药物起效时间也逐渐缓慢(kick-in现象)。

运动障碍的病理生理机制未明。曾经认为与左旋多巴的神经毒性有关。但迄今为止尚无直接的证据证明左旋多巴对人类或帕金森病动物模型有毒性作用。现在认为，有两个主要因素与运动并发症有关：①帕金森病的进展。由于多巴胺神经元更多的减少，纹状体的多巴胺能神经末稍减少，使得多巴胺的储存和调节能力进一步降低;②脉冲样的多巴胺刺激。正常情况下多巴胺能系统对纹状体多巴胺的刺激频率较低，高频刺激发生于计划运动时。突触内的多巴胺由多巴胺能系统调控。在帕金森病情况下，外源性左旋多巴由残存的神经末稍摄取储存。随着疾病进展，多巴胺受体受到直接的多巴胺刺激，而刺激强度与血浆左旋多巴浓度直接相关。由于长期外源性补充血浆半衰期短的药物如左旋多巴产生脉冲样的多巴胺能刺激，产生运动并发症。一些证据表明，脉冲样的多巴胺刺激导致继发性的基因改变和神经纤维的投射模式改变在运动障碍的发生中起重要作用[2, 3]。因为后者可通过选择药品种类以及给药方法进行干预，所以多巴胺受体的脉冲样刺激成为许多学者研究的重点。.

(二)持续多巴胺能刺激

如上所述，左旋多巴的远期运动并发症与多巴胺神经元的进一步减少及纹状体多巴胺受体的脉冲样刺激有关。那么在将来的治疗中，采取尽可能的持续多巴胺能刺激，减少脉冲样刺激，减少运动并发症发生的机会是非常必要的。研究发现持续静脉输注或持续肠道内灌注左旋多巴可改善运动波动,增加”开”期时间并减少异动症。持续静脉或皮下输注阿朴吗啡也可以减少运动并发症这支持持续多巴胺能刺激的重要性的理论[4, 5]。对6-OHDA制造的PD鼠模型研究发现，长期服用左旋多巴可以导致PD鼠模型出现类似剂末现象的表现和运动障碍[6]。

因为鼠类与人类相差较大，并且PD鼠模型所饲养的左旋多巴用量相对较大，所以有学者对MPTP制造的PD猴模型进行研究。尽管病理变化仅仅限于毁损部位，但是PD猴模型对药物治疗的反应与PD患者类似，所以，常用来评价药物的效果。PD猴模型在使用左旋多巴后迅速出现舞蹈样动作和肌张力障碍，和PD患者的运动障碍类似，但较PD患者出现的更早[7]。这提示持续多巴胺能刺激对避免肌张力障碍非常重要。

与左旋多巴不同，长期使用半衰期长的多巴胺受体激动剂如溴隐亭、罗平尼咯和卡麦角林后，肌张力障碍的发生率明显下降[8]。而重复皮下注射短半衰期的D1、D2受体激动剂导致PD猴模型更容易出现肌张力障碍，持续皮下输注短半衰期的多巴胺受体激动剂，药物所致的不自主运动程度较轻[9]。以上研究均支持持续多巴胺能刺激的重要性。

(三)运动并发症的防治

但是到目前为止，尽管受到远期并发症的限制，左旋多巴仍然是帕金森病最有效的治疗药物。如何服用左旋多巴，获得相对持续的多巴胺能刺激，减少药物诱发的运动障碍的发生率是目前需要解决的问题。对出现运动波动或异动症者，可采取以下措施：①寻找交叉点：取得较好疗效又不引起异动;②增加服用次数，减少每次剂量，每日剂量不变;此方法的缺陷是依从性较差;③改用控释剂型;我们既往的研究表明，改用息宁控释片后，改善了运动波动，增加了“开”期时间。但缺点是要达到同样疗效，剂量需增加26%左右，增加了病人负担;④加用其他半衰期相对较长的药物，如多巴胺受体激动剂等，以提供相对持续的多巴胺能刺激，同时可以减少左旋多巴用量;⑤加用儿茶酚-氧-甲基转移酶抑制剂(COMT-I)以增加左旋多巴的生物利用度，左旋多巴的半衰期为1~1.5小时，一次服药后只有1%左右的左旋多巴可以进入脑内，加用外周脱羧酶抑制剂之后进入脑内的左旋多巴量升至5 ~ 10%，在此情况下COMT成为左旋多巴主要的外周代谢途径，服用左旋多巴，同时加用COMT抑制剂可以延长左旋多巴清除半衰期至2.5小时。研究发现服用左旋多巴合并COMT抑制剂可以提供平稳的血浆左旋多巴水平，减少运动并发症发生的危险[10]。

外科治疗如苍白球毁损术、苍白球、下丘脑深部电刺激治疗可以缓解运动障碍。尽管可以有效缓解症状，但这些方法均不能获得比左旋多巴更有效的改善症状的作用，并且费用昂贵，要冒手术的风险。所以早期采取措施来预防运动障碍的发生是非常必要的。

一些研究者探讨对新发病的帕金森病患者使用长效的左旋多巴制剂，包括息宁控释片和美多芭缓释片(Madopar HBS)，但结果均显示服左旋多巴普通片组和长效制剂组在运动并发症的发生率和发生时间上没有差异。血浆药物浓度研究显示，普通制剂和缓释制剂的药动学是相似的，只是缓释片的峰浓度稍低一些。而加用恩托卡朋后，左旋多巴的用量降低，同时药动学研究显示可以提供更稳定的左旋多巴血浆浓度，推测可能预防远期运动并发症的发生，但尚缺乏临床证据。

多巴胺激动剂是一种直接刺激多巴胺受体的一类药物，其分子结构可能部分与多巴胺相似。其优点在于：①直接作用于受体;②循环中的血浆氨基酸不与激动剂竞争性吸收，及转运到脑内;③上市的激动剂半衰期长，提供持续性刺激;④不进行氧化代谢，不产生自由基。一些研究表明，一开始就使用多巴胺受体激动剂可能减少运动并发症的发生。一项研究显示：培高利特组治疗一年后运动波动的发生率为6.1%，3年后为16.3%;而左旋多巴组治疗一年后为18.5%，3年后为32.9%。另一种非麦角类激动剂Ropinirole起始治疗者不管是否加用左旋多巴，异动症的发生率(20%)明显低于左旋多巴(45%)起始治疗者。普拉克索(Pramipexole)是另一种非麦角类D2和D3受体激动剂。一项对比研究(2年，双盲随机)显示：试验终点时运动波动发生率Pramipexole组 28%，左旋多巴组 51%;异动症发生率Pramipexole组 10%，左旋多巴组31%。多巴胺激动剂减少并发症的机制可能是长效的激动剂提供了持续的多巴胺能刺激[11]。

如上所述，帕金森病患者运动并发症由两个因素所致：疾病的进展，左旋多巴治疗的有限性。另外，发病年龄轻较发病年龄高者更易发生运动并发症。临床上可以采取一些策略以阻止和延缓运动并发症的发生，提高患者的生活质量，减轻残障程度。主要策略包括：减缓多巴胺能细胞凋亡的过程即神经保护治疗;对于65～70岁以下的患者可采用推迟启用左旋多巴服用时间的策略;使用相对低剂量左旋多巴;使用作用时间较长的药物，来产生持续多巴胺能刺激。首先使用多巴胺受体激动剂或复方左旋多巴(美多芭或息宁)加用珂丹可能在这些策略中起比较重要的作用。