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如何最大限度实现慢性乙型肝炎临床治愈?

标签:慢性乙型肝炎 医学科普 | 作者:王宇明 | 发表时间:2018-07-05 16:43:49

                                   如何最大限度实现慢性乙型肝炎临床治愈?

慢性乙型肝炎CHB是世界上主要的公共卫生问题,近十几年来随着规范的抗病毒治疗,大量CHB患者的病情得到有效控制和缓解。然而,每年仍有部分患者会进展至肝硬化或肝细胞癌(HCC),甚至出现肝衰竭。目前各国指南均推荐的一线抗病毒治疗方案仍为核苷(酸)类药物(NUCs)及聚乙二醇干扰素(PEGIFN-α)。由于良好的耐受性及便捷的给药方式使得NUCs成为我国大部分CHB患者的首选抗病毒方案,其在抑制病毒复制及改善肝脏炎症方面的作用已得到广泛认可。然而,NUCs治疗也存在一定的弊端,包括需要长期服用、难以停药、较低的HBeAg血清学转换率、极低的HBsAg清除或血清学转换率、部分患者仍有HCC发生、长期使用带来的药物安全性及耐药等,这些均是临床应用NUCs亟待解决的难题。在人类生活及健康水平日益提高的新时代,如何实现NUCs经治患者临床治愈最大化,无疑是医师面临的新挑战。

一、NUCs实现临床治愈仍非常少见

我国CHB指南中首次提出对于部分适合的患者应尽可能追求CHB的临床治愈。何为临床治愈?即持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转、ALT正常、HBV DNA持续阴转、肝组织学轻微或无病变,从而实现患者降低肝硬化肝癌风险,减少死亡及肝移植发生率。临床治愈已成为现阶段可以追求的目标,也是更好改善CHB患者最终临床结局的关键。NUCs的问世为CHB治疗开辟了一个新时代,但在取得显著成果的同时,也发现了NUCs治疗CHB实现临床治愈的希望较小。相关研究提示HBeAg阳性患者抗病毒治疗1年后的HBV DNA阴转率为:拉米夫定(LAM36%~40%,阿德福韦(ADV63%,恩替卡韦(ETV67%,替诺福韦(TDF76%~93%;但HBeAg血清学转换率均不高(<30%);HBsAg清除率更低(<3%)。即使延长NUCs的治疗疗程,对HBsAg清除率的提升效果也不显著。此外,部分NUCs长期应用还存在一些不良反应,主要集中在肾脏,导致肾小球滤过滤(eGFR)下降和轻度骨病。因此,对CHB患者的临床治疗不应仅仅局限于NUCs

二、PEG IFN-α治疗CHB更有望实现临床治愈

从作用机制的角度出发:以IFN-α为基础的治疗可通过调节自身免疫,诱导细胞溶解机制从而清除肝细胞内共价闭合环状DNAcccDNA),更容易实现HBsAg下降及抗-HBs阳转。大量的临床试验证明,PEG IFN-α更容易实现HBeAg血清学转换和HBsAg清除。有研究对纳入NUCs治疗且HBV DNAHBeAg均为阳性的患者接受PEG IFN-α个体化治疗,PEG IFN-α治疗中位时间19.6个月,8.6%获得HBsAg清除或血清学转换,HBeAg清除率为40.7%,转换率为38.3%。我们对40Kb PEG IFN-α2b的前瞻性临床研究发现,HBeAg血清学转换率为33.7%HBsAg清除率为20.9%。而且,在治疗过程中HBsAg下降非常显著,即使没有达到HBsAg清除,也不难达到极低水平(HBsAg 100 IU/ml以下)。近年来,PEG IFN-α单用治疗CHB患者方面的研究取得了许多进展,为CHB患者实现临床治愈提供了新方向。

同时值得注意的是,慢性HBV感染的特点是HBV特异性CD8+T淋巴细胞功能严重受损,NUCsPEG IFN-α联合或序贯治疗在机制上可以产生叠加甚至协同作用,恢复和增强人体固有免疫与适应性免疫,广泛抑制病毒复制,大大增强抗病毒疗效,实现持久的免疫控制。目前两类抗病毒药物优化方案主要包括NUCsPEG IFN-α初始联合、NUCs基础上联合或序贯PEG IFN-α优化治疗。针对上述三种优化方案的临床研究发现,NUCs基础上序贯PEG IFN-α的优化治疗在提高血清学转换率的同时,能够获得更高HBsAg清除率及更好的免疫控制。同时提示对于长期NUCs治疗未获得血清学转换的患者,改为为有限疗程的PEG IFN-α治疗可以帮助部分患者获得更高的血清学转换率。

换用PEG IFN-α期间因为失去PEG IFN-α强效抑制病毒复制作用,很可能出现病毒反弹甚至临床突破,这就须要严格掌握换药时机,并密切监测病毒学指标,鉴于这一风险,加之近年NUCs非常价廉,也有不少专家采用加用的联合治疗方法。研究显示基线HBsAg降至1500 IU/ml以下(我的经验是1000 IU/ml以下),再序贯PEG IFN-α治疗效果更加显著。但各研究均缺乏长期随访,无法获得更多关于停药后复发率、安全性等数据,缺乏药物经济学评估。另外关于联合或序贯PEG IFN-α的疗程对于病毒学应答、停药时机及停药后复发的影响,目前尚大样本证据可明确最佳疗程,以上问题有待进一步研究解决。

综上所述,基于目前的抗HBV治疗药物及临床研究证据表明,PEG IFN-α治疗CHB更有望实现临床治愈因此,对于接近但未达到HBeAg清除的NUCs经治患者可尝试加用PEG IFN-α或换用的治疗策略,以实现更满意的治疗目标,甚至临床治愈。


此文章内容仅代表医生观点,仅供参考。涉及用药、治疗等问题请到当地医院就诊,谨遵医嘱!

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王宇明

主任医师 教授

重庆市公共卫生医疗救治中心

感染科

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