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甲状腺球蛋白与降钙素检测改善甲状腺癌患者诊疗

标签:甲状腺功能亢进 医学科普 | 作者:毕铁强 | 发表时间:2016-12-16 10:02:25

随着临床研究进展,甲状腺球蛋白(Tg)和降钙素(Calcitonin)等血清肿瘤标志物在分化型甲状腺癌(DTC)、甲状腺髓样癌(MTC)等鉴别诊断、治疗监测、术后评估及随访中的重要价值已被逐渐认可。日前,在北京举办的肿瘤标志物大师班交流会上,西班牙巴塞罗那临床医院生化实验室癌症研究中心主任Rafael Molina教授分别就Tg和Calcitonin在DTC与MTC患者诊疗中的临床应用进行了分享交流。

规范化Tg检测改善DTC诊疗管理

根据临床分型,甲状腺癌主要包括乳头状甲状腺癌(PTC)、滤泡状甲状腺癌(FTC)、甲状腺髓样癌(MTC)和未分化型甲状腺癌(UTC)。其中,PTC占85%-90%,FTC约占10%,二者统称为分化型甲状腺癌(DTC)。在甲状腺癌的病程进展中,有30%患者发生局部淋巴结转移,20%-30%出现复发,约10%患者对治疗产生耐药性。

Tg是由甲状腺滤泡上皮细胞分泌的一种同源二聚体大分子糖蛋白,仅在正常的甲状腺细胞和DTC细胞中产生,在血清、甲状腺囊液、细针穿刺组织中均可检测到。作为一种激素原,Tg在帮助合成甲状腺激素T4和T3中起到重要作用,是甲状腺组织特有的生物标志物, 是DTC最关键的血清学指标。国际上,甲状腺癌相关欧洲共识和美国指南均认可Tg在DTC鉴别诊断、复发情况的早期诊断、治疗监测和预后评估方面的作用。

DTC的治疗可采取全/近全甲状腺切除术,并在术后选择性进行放射性131I治疗和促甲状腺激素(TSH)抑制治疗。如果诊断比较早,DTC预后情况良好,死亡率可以控制在10%以下。随访期间可根据DTC患者复发危险度,选择性应用血清基础Tg或TSH刺激后的Tg检测。对已清除全部甲状腺(手术和131I治疗后)的DTC患者,术后每6个月需要检测血清Tg和TgAb水平,并沿用同一种检测方法以确保检测结果的可比性。如在血清中检测到Tg,往往提示DTC病灶残留或复发可能,可将TSH抑制状态下基础Tg>1ng/mL、TSH刺激后的Tg>2ng/mL设定为截断值。对Tg有持续升高的患者,应考虑甲状腺组织或肿瘤生长复发的可能性,并结合颈部超声等其他检查进一步评估。血清Tg的浓度主要由三个因素决定:已有的甲状腺分化组织的大小、甲状腺的损伤程度(如外伤及炎症等)及激素影响(如TSH、人绒毛膜促性腺激素hCG及TSH受体抗体TgAb等)。稳定状态下,甲状腺大小是影响血清Tg水平的主要因素,当甲状腺大小稳定时,血清Tg水平与TSH浓度呈正相关。Molina教授指出:“因TSH水平是血清Tg浓度的主要调节物,不了解患者TSH状态很难解释血清Tg值。当过量的抗原超过抗体的结合能力,将会发生钩状效应(hook effect),导致血清Tg浓度过高(>1000 ug/L)时,检测结果反而明显偏低。建议使用二步法以尽量避免钩状效应。”

此外, 因受到碘摄取的影响,血清Tg参考范围具有地区敏感性。选择受体对象进行正常Tg参考范围评估时还应考虑:是否有吸烟史、甲状腺疾病的个人或家族史、出现甲状腺自身抗体(TgAb和/或TPOAb)、出现甲状腺功能紊乱(血清TSH水平<0.5mU/L或>2.0mU/L)等。而甲状腺炎、甲状腺功能亢进和甲状腺腺瘤导致的假阳性也会使其水平发生变化。

目前,大多数实验室采用的都是比较先进的免疫分析法,其中,相较于放射免疫分析(RIA),酶免疫分析检测(EIA)具有更短的孵化周期、更大的血清水平动态变化范围,以及更稳定的试剂,因此使用频率更高。若DTC患者中检测到Tg自身抗体TgAb,会影响Tg免疫分析法检测值,尚无检测方法可保证不受其干扰。

Molina教授表示:“临床上,Tg检测应参照CRM-457国际标准,但不同方法检测血清Tg浓度时仍有较大差别。实验室在改变Tg检测方法前必须通知临床医师,以便对DTC患者重新设立基线。同时,利用超敏感方法提高检测的功能敏感性,达到尽可能低的浓度表达,理想标准为小于0.2ng/ml。”

罗氏诊断新一代Elecsys® Tg II检测改进了阴性预测值,灵敏度达到0.04 ng/ml,能够尽量减少TSH刺激后的Tg检测,极大减轻患者负担。

动态监测Calcitonin和CEA 辅助MTC诊断与随访

当前,放射性碘治疗、化疗及放疗对MTC疗效不大,外科手术是MTC的主要治疗手段。但MTC通常无典型症状,大部分患者确诊时已为产生淋巴结转移的III期和IV期,为此,术前评估肿瘤侵犯的程度对选择手术时机非常重要。2015年美国甲状腺协会(ATA)指南推荐血清Calcitonin及癌胚抗原(CEA)的联合检测,其对MTC早期诊断、治疗监测、判断手术效果和观察肿瘤复发等具有重要意义。

CEA是含糖量约为60%的酸性高分子量糖蛋白,其编码基因位于19号染色体,是一种腺癌相关抗原。CEA最初在结肠癌和直肠癌组织中检出,其水平升高常见于大肠癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、MTC等,所以CEA是非特异性肿瘤标志物,在MTC诊疗中具有辅助价值。

作为一种含有32个氨基酸的直线型多肽类激素,Calcitonin在人体中由甲状腺滤泡旁C细胞产生。其主要功能与甲状腺旁激素(PTH)作用相反,两者共同作用以调节血钙浓度相对稳定。“作为MTC特异性的肿瘤标志物,Calcitonin 可作为MTC诊断及判断手术疗效和术后复发的指标。”Molina教授指出,“需要注意的是,在桥本甲状腺炎、良性C细胞增生、高血钙、慢性肾功能衰竭等某些良性疾病以及奥美拉挫和糖皮质激素治疗中,Calcitonin水平也会有所升高。”

Calcitonin基线水平能够鉴别诊断MTC和C细胞增生。术前Calcitonin基础水平提示了肿瘤的负荷量,预示着淋巴结转移程度。ATA指南提出,应根据Calcitonin的水平决定颈淋巴结的清扫范围,当Calcitonin水平大于200pg/mL时,提示100%有MTC存在,建议进行双侧预防性的颈淋巴结清扫;当血清Calcitonin为100-200pg/ml时,则提示可能存在MTC。因此,对甲状腺结节患者进行血清Calcitonin筛查有利于早期诊断MTC。Molina教授表示:“Calcitonin同时可作为术后病灶残留或复发的预测因子,在全部甲状腺切除后,Calcitonin水平持续升高则说明有残余肿瘤组织形成,术后Calcitonin激发试验亦可帮助评估肿瘤切除的彻底性。”

ATA指南指出,MTC术后患者血清Calcitonin水平倍增时间反映了病变进展程度,与肿瘤预后密切相关。当倍增时间少于6个月时,患者5年及10年的生存率分别为25%及8%;若为6-24个月,患者生存率为92%及37%;而超过24个月时,生存率将近100%。指南建议凡是术后Calcitonin水平高于正常的患者,每半年应进行Calcitonin检测并计算倍增时间。

罗氏诊断Elecsys® Calcitonin检测已于2014年正式在中国上市,凭借良好的灵敏性可在体内低浓度Calcitonin时仍提供检测结果,使检测和随访数据更加可靠。其检测试剂通用于cobas平台,具有优良的批间稳定性,更加有利于MTC患者的长期监测。


此文章内容仅代表医生观点,仅供参考。涉及用药、治疗等问题请到当地医院就诊,谨遵医嘱!

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毕铁强

副主任医师 副教授

威海市立医院

甲状腺、乳腺外科

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