金属蛋白酶与动脉硬化斑块稳

程文立，李凯文，柯元南

中图分类号：R543.1 2 文献标识码：A

动脉硬化是一个逐渐发生、发展的病理过程，

通常在症状出现前20 30年就已经出现动脉硬化

病变。因此，在临床症状出现前已经历了一个无症

状的寂静期。随着动脉造影技术、血管内超声技术

的应用、尸解及动物实验的大量研究也证实，依据

斑块的解剖学特点将斑块分为稳定及不稳定的两

种类型更为合理.即稳定性及不稳定性斑块也是动

脉粥样硬化斑块存在的两种状态。大量研究认为.

动脉粥样硬化是病灶的结构和组成而非血管狭窄

程度发生高危事件的决定因素。但是，目前尚无有

效识别不稳定性斑块及预防不稳定斑块破裂的措

施。因此，研究血清标记物及相应的干预措施，具

有重要的临床研究意义。

1 动脉硬化斑块的结构、组成与斑块的稳定

作者单位：100029 北京。中国医学科学院中国协和医科大学

中日友好医院心内科(程文立，柯元南);山东省昌乐县人民医院(李

凯文)

第一作者简介：程文立(1968一)，女，汉族，硕士，副主任医师。

主要从事冠心病、动脉粥样硬化的研究。

· 综述·

定性的关系

性

动脉硬化斑块由脂核、纤维帽组成，在斑块与

正常组织交界处为斑块的肩部，斑块解剖结构的变

化决定了斑块稳定性的变化。

1.1 动脉粥样斑块核的大小与组成。动脉粥

样斑块核的大小及组成决定斑块是否稳定，尸解及

离体斑块显示：动脉粥样硬化斑块核富含血浆源性

脂质，游离的胆固醇及胆固醇酯，在体温下黏性较

小，可使斑块软化，晶体胆固醇则使斑块脆性增加，

因此，富含脂质粥样核越大，斑块越易破碎，一些学

者认为.动脉粥样核占总斑块体积40% 以上，斑块

发生破裂及血栓形成危险性增高。

1.2 富含胶原的纤维帽的结构和强度与斑块

的稳定性。纤维帽的厚度、细胞类型、强度、硬度变

化很大.在纤维帽形成的早期阶段，血管平滑肌细

胞十分丰富，随着病灶的发展，数目明显减少，胶原

成分增多，纤维帽逐渐变厚。纤维帽薄弱、胶原结

构薄而不规整斑块易于破裂，被称为不稳定性斑

块.离体斑块研究也证实：在破裂斑块中胶原、平滑

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· 360· J.of Chinese Microcirculation Oct.2005.Vo1.9，No.5

肌细胞明显减少。脂核增大、巨噬细胞数目明显增

多。纤维帽薄弱。

1.3 内皮细胞、斑块临近处及纤维帽内的单

核细胞、巨噬细胞介导的炎症过程在斑块稳定性中

起重要作用。动脉粥样硬化是动脉壁对脂质沉积

的一种炎症一纤维增生性反应。该病理过程存在于

动脉粥样硬化的各期。离心性斑块的肩背区是巨

噬细胞侵人和斑块破裂的好发部位，离体斑块发现

在该部位有大量活化的巨噬细胞和T淋巴细胞及

泡沫细胞。活化单核细胞及淋巴细胞分泌更多的

细胞因子，进一步刺激血管内皮细胞。从而形成恶

性循环，两者相互作用使多种蛋白溶解酶如肿瘤坏

死因子、基质金属蛋白酶表达增加，从而破坏内弹

力板及临近基质，使纤维帽变薄，易于破裂，使动脉

硬化斑块变为不稳定性斑块。

2 基质金属蛋白酶与斑块的稳定性。基质金

属蛋白酶是一类能够降解细胞外基质、且结构相似

的一类蛋白酶的总称，其活性依赖于内源性zn 及

ca 的存在。依据其降解产物的不同可分为四类：

胶原酶(MMP一1、MMP一8、MMP3)、明胶酶(MMP-2、

MMP-9)、基质溶解酶(MMP-3、MMP-7、MMP一10、

MMP 11、MMP一12)及膜型基质金属蛋白酶(MT—

MMP、MMP一14、MMP一15、MMP一16)。所有MMPs均

以无活性的酶原形式分泌。其活性受酶原激活的调

节。MMPs的活性中心的zn 与其前驱肽连中的一

个半胱氨酸的硫基结合。封闭了酶的活性中心。酶

的活化过程即使半胱氨酸与Zn 分离。暴露zn 活

性中心的过程。活化的MMPs几乎可降解除多糖以

外的全部细胞外基质。在胚胎发育及组织重构中起

重要作用。同时MMPs表达增加、活性增强可促进动

脉粥样硬化的发生、发展使斑块稳定性降低。导致

斑块破裂¨J。

构成动脉粥样硬化斑块纤维帽的厚度直接影

响斑块的稳定性。纤维帽越薄越易破裂。纤维帽主

要由胶原纤维与平滑肌细胞构成。MMPs作为降解

胶原的主要酶。在斑块的稳定性方面起重要作用。

MMP一1特异性分解细胞外基质，是启动胶原降解的

唯一酶。首先攻击稳定、致密的三联纤维网状结

构，使之断裂为胶原片段。MMP2及MMP9才能进一

步降解胶原片段;MMP3为第三类基质金属蛋白酶。

能将其他MMPs由酶原形式转化成活性形式。并降

解构成细胞外基质的其他两种主要成分：弹性蛋白

及蛋白多糖中的蛋白质[2]。从而使纤维帽变薄。使

斑块易于在切应力及机械力作用下发生破裂。

高胆固醇喂养的家兔动物实验发现。在家兔动

脉硬化斑块中。MMP1、MMP3及MMP9的表达明显

上调_3 J。在apo—E基因敲除小鼠与MMP9、MMP12

基因杂交后代的小鼠研究中。发现高胆固醇喂养的

杂交小鼠后代全主动脉巨噬细胞浸润、胶原沉积减

少。动脉硬化明显减轻_4]。研究发现人动脉硬化斑

块中平滑肌细胞、巨噬细胞及T淋巴细胞均能分泌

MMP1、MMP3、MMP9。斑块表面的内皮细胞也可分

泌MMP1、MMP9。Alvarez等 ]对颈动脉管腔>

70%狭窄的需进行颈动脉斑块剥离术的40例患者

研究中。在患者进行手术前48 h内抽血.检测

MMP9水平，发现患者MMP9水平在具有不稳定斑

块及有临床症状组明显增高。体外实验也发现单

核细胞原的巨噬细胞与平滑肌细胞及内皮细胞共

孵育后。可促进MMPs的表达[6]。

临床研究也证实MMPs与斑块的稳定性有关。

Inokubo 等对29例急性冠脉综合征与17例稳定

性心绞痛及20例正常对照者的主动脉内及冠脉循

环内的血浆测定，发现急性冠脉综合征患者的

MMP9与TIMP一1的水平均明显增高。Kai[8 等对33

例急性冠脉综合征与17例正常对照的研究发现。

急性冠脉综合征患者外周血中MMP2、MMP9的水

平明显增高。Ferroni 9]、Nomoto[1o]的研究也得到同

样结果。陈实 lIJ等的研究证实急性脑梗死患者外

周血MMP9的水平也有明显增高。从而说明MMP9

可能也参与了脑梗死的病理过程。与脑血管的斑块

不稳定也有关。

3 通过MMPs系统稳定斑块的新途径

3.1 抑制MMPs合成的研究。抑制MMPs合

成将使基质降解减少。起到稳定斑块的作用。目前

研究发现MMPs抑制剂口服存在较大副作用。现已

改用了多途径给药的方法：局部注射、双球囊导管

局部释放给药的方法[1 。同时由于MMPs参与血

管生成、血管及组织重塑、创伤愈合等多种生理、病

理过程。其全身给药方法有待进一步的研究与评

价。

3.2 增加TIMP的合成和表达均可能增加斑

块的稳定性。TIMP(基质金属蛋白酶组织抑制因

子)是MMPs的特异性抑制剂。现已发现有4种：

TIMP1、TIMP2、TIMP3及TIMI)4。TIMPs具有两个

功能区。其N端功能区的半胱氨酸残基与MMPs的

zn 活性中心结合。其c端功能区与MMPs的其他

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中国微循环2005年10月第9卷第5期

部位结合.以l：l的方式形成TIMP—MMP复合物.

阻断MMP与底物结合，可抑制基质降解。在平衡

基质的降解与合成中起重要的平衡作用。

其中TIMP-2与明胶酶A类似.可抑制MMPs

家族所有成员，尤其是明胶酶A，动物实验表明

TIMP口服制剂可明显抑制动物动脉中内膜增厚.抑

制平滑肌细胞的增生。但外源性的TIMP进人体内

后，经代谢迅速变性，聚集于细胞表面，从而限制了

其向组织中的渗透，限制了在临床中的应用。该方

面的研究随着转染技术的提高.也许会在未来能有

所突破。

3.3 阻止MMPs的活化。阻止MMPs的活化

使活化的MMPs减少.阻止基质降解.起到稳定斑块

作用。在体内环境下，一些蛋白水解酶如：纤溶酶、

胰蛋白酶、激肽释放酶、胃促胰酶等可降解MMPs的

前驱肽链，使半胱氨酸与zn 分离，暴露zn 活性

中心。其中纤溶酶原激活物——纤溶酶系统在

MMPs的激活中发挥作用[1 。血浆纤溶酶原在尿

激酶或组织型纤溶酶原激活因子的作用下，激活为

纤溶酶，它可将大多数酶原形的MMPs激活，使之

成为有活性的MMPs。因此，理论上讲纤溶酶原激

活物抑制剂可用于斑块的稳定。

核受体超家族中过氧化物增殖活化受体

PPARs中的PPAR7.既是脂质代谢和脂肪形成的主

要调节因子.又能抑制细胞因子介导的巨噬细胞活

化，进而抑制MMPs的表达。因此，PPAR 基因导

人体内将会抑制巨噬细胞活化.增加斑块纤维帽的

厚度及强度，减少斑块破裂的发生[1 ，因此，也吸引

研究者们的兴趣。

综上，基质金属蛋白酶与动脉硬化斑块稳定性

有密切关系.无论基质金属蛋白酶在动脉硬化斑块

稳定性诊断方面的研究还是基质金属蛋白酶在稳

定动脉硬化斑块治疗中的研究，近年来都有众多研

究机构和研究者在从事该方面的工作，希望未来的

研究能对临床患者的诊疗有所裨益。

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(收稿：2004—12—21)